O impacto da terapia gênica na saúde musculoesquelética de pacientes com hemofilia grave

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Yamaguti-Hayakawa, Gabriela Góes, 1985-
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/8153
Resumo: Orientador: Margareth Castro Ozelo
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spelling O impacto da terapia gênica na saúde musculoesquelética de pacientes com hemofilia graveThe impact of gene therapy on the musculoskeletal health of patients with severe hemophiliaHemofilia AHemofilia BTerapia genéticaArtropatiasHemophilia AHemophilia BGene therapyArthropathyOrientador: Margareth Castro OzeloTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: A hemofilia é uma doença hemorrágica hereditária ligada ao X, que cursa com produção ausente ou insuficiente de fator VIII (FVIII) na hemofilia A, ou fator IX (FIX) na hemofilia B. Pacientes com hemofilia grave (FVIII ou FIX < 1%) apresentam sangramentos articulares recorrentes (tornozelos, joelhos e cotovelos), que levam à artropatia progressiva. A única forma de prevenir complicações musculoesqueléticas é prevenir hemartroses, geralmente com reposição profilática de concentrado de FVIII ou FIX, um tratamento que requer frequentes infusões endovenosas e não garante controle completo das hemorragias. Nesse contexto, a terapia gênica é uma terapia transformadora, com potencial de melhorar ou até mesmo normalizar a hemostasia, com apenas uma única infusão. O objetivo geral desse estudo prospectivo é avaliar o impacto da terapia gênica na saúde musculoesquelética de pacientes com hemofilia A. Para isso, consideramos a expressão de FVIII do paciente, juntamente com os resultados da avaliação clínica e radiológica do sistema musculoesquelético. Ainda, consideramos também a frequência dos sangramentos, consumo de concentrado de FVIII e o perfil de biomarcadores relacionados à saúde musculoesquelética antes e após a terapia gênica. Nesta análise, incluímos pacientes com hemofilia A grave submetidos à terapia gênica com valoctocogene roxaparvovec (AAV5-hFVIII-SQ), na dose de 6E13 vg/kg, em dois períodos: entre agosto e outubro de 2019, e entre junho de 2021 e janeiro de 2022. O estado de saúde articular foi avaliado por meio dos escores clínicos e/ou funcionais HJHS, FISH e HAL; a expressão de FVIII foi analisada de forma longitudinal por meio do TTA (tempo com atividade de fator de coagulação terapêutico). Ainda, a concentração de marcadores de saúde articular (estado inflamatório, lesão e reparo cartilaginoso e absorção e mineralização óssea) foi dosada no plasma desses pacientes, no período basal e ao completarem 2 anos pós infusão. Avaliamos também o consumo de concentrado de FVIII pré e pós terapia gênica e fizemos uma projeção da economia estimada de recursos financeiros com concentrado de FVIII após esta terapia. Após seguimento de três anos, pudemos observar estabilidade no escore clínico HJHS associada à progressão da artropatia pela avaliação por imagem, com o escore HEAD-US. A maioria (81%) dos pacientes mostrou estabilidade ou melhora do escore HJHS realizado no ano 3, quando comparado ao escore HJHS pré infusão da terapia gênica, sem diferença significativa na avaliação da funcionalidade pelos escores FISH e HAL. Ainda concluímos que houve diminuição na taxa anual de sangramento e sangramento articular quando comparamos os dois períodos, já que uma proporção maior dos pacientes (81,3%) não apresentou nenhum sangramento no ano 3 do que no período basal. O consumo de concentrado de FVIII e consequentemente, os recursos financeiros direcionados a esse fim, diminuíram consideravelmente após a terapia gênica. A avaliação com biomarcadores sugeriu diminuição do estado inflamatório, menor lesão à matriz cartilaginosa e maior mineralização e produção de massa óssea após dois anos da terapia gênica. Apesar do número restrito de casos, a avaliação ao longo de três anos nos possibilitou observar que não houve progressão clinicamente significativa da artropatia crônica (representada pela estabilidade do escore HJHS) apesar de haver progressão radiológica das alterações da artropatia pelo escore HEAD-US, independente da expressão de FVIII alcançada com a terapia gênicaAbstract: Hemophilia is an X-linked hereditary bleeding disorder that presents with absent or insufficient production of factor VIII (FVIII), in hemophilia A, or factor IX (FIX), in hemophilia B. Patients with severe hemophilia (FVIII or FIX < 1%) have recurrent joint bleeding (ankles, knees and elbows), which lead to progressive arthropathy. The best approach to prevent musculoskeletal complications is to prevent hemarthroses, usually with prophylactic replacement of FVIII or FIX concentrates. This treatment requires frequent intravenous infusions and does not guarantee complete control of hemorrhages. In this context, gene therapy is a transformative therapy, with the potential to improve or even normalize hemostasis, with just a single infusion. This prospective study aims to evaluate the impact of gene therapy on the musculoskeletal health of patients with hemophilia A. For this, we analyzed post-gene therapy FVIII expression along with clinical and image evaluation of the musculoskeletal system. Furthermore, the bleeding frequency, the consumption of FVIII concentrate and the musculoskeletal-related biomarkers profile were also assessed, both before and after gene therapy. In this analysis, we included patients with severe hemophilia A who underwent gene therapy with valoctocogene roxaparvovec (AAV5-hFVIII-SQ), at the dose of 6E13 vg/kg, in two periods: between August and October 2019, and between June 2021 and January 2022. Joint health status was assessed using the clinical and/or functional scores HJHS, FISH and HAL; FVIII expression was analyzed longitudinally using TTA (time with therapeutic coagulation factor activity). Furthermore, the concentration of joint health biomarkers (inflammatory status, cartilage injury and repair, and bone absorption and mineralization) was measured in the plasma of these patients, at baseline and at the end of second year after infusion. We also evaluated the consumption of FVIII concentrate pre and post gene therapy and projected the estimated saving of financial resources after this therapy. After a three-year follow-up, we were able to observe stability in the HJHS clinical score associated with the progression of the arthropathy on imaging assessment with the HEAD-US score. The majority (81%) of the patients showed stability or improvement in the HJHS score performed at year 3 compared to baseline HJHS score, with no significant difference in the functionality assessment by FISH and HAL scores. When comparing the two timepoints, we also observed a decrease in the annual bleeding rate and annual joint bleeding rate, with a greater proportion of patients (81.3%) reporting no bleeds in the 3rd year than in the baseline period. The consumption of FVIII concentrate and, consequently, the financial resources dedicated to this purpose, decreased considerably after gene therapy. The evaluation with biomarkers suggested a decrease in the inflammatory state, less damage to the cartilaginous matrix, and greater mineralization and production of bone mass after two years of gene therapy. Despite the small cohort, this three-year follow-up showed that there was no clinically significant progression of chronic arthropathy (represented by a stable HJHS score) despite the radiological progression of arthropathy, according to the HEAD-US score, regardless of the FVIII expression achieved after gene therapyDoutoradoClínica MédicaDoutora em CiênciasCAPES001[s.n.]Ozelo, Margareth Castro, 1970-De Paula, Erich ViniciusSachetto, ZoraidaVillaça, Paula RibeiroGuimarães, Andrea Aparecida GarciaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Clínica MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASYamaguti-Hayakawa, Gabriela Góes, 1985-20222022-12-21T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (123 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/8153YAMAGUTI-HAYAKAWA, Gabriela Góes. O impacto da terapia gênica na saúde musculoesquelética de pacientes com hemofilia grave. 2022. 1 recurso online (123 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/8153. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1265831porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2023-03-30T16:41:07Zoai::1265831Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2023-03-30T16:41:07Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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