Modelagem da estrutura de proteínas baseada em restrições de distância obtidas por ligação cruzada e espectrometria de massas  

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Ferrari, Állan Jhonathan Ramos, 1991-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1638012
Resumo: Orientadores: Fabio Cesar Gozzo, Leandro Martínez
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spelling Modelagem da estrutura de proteínas baseada em restrições de distância obtidas por ligação cruzada e espectrometria de massas  Modeling protein structure based on constraints obtained from chemical cross-linking and mass spectrometry  ProteínasModelagemLigação cruzadaEspectrometria de massaProteômica estruturalProteinsModelingCross-linkingMass spectrometryStructural proteomicsOrientadores: Fabio Cesar Gozzo, Leandro MartínezTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de QuímicaResumo: Ligação cruzada associada à espectrometria de massas é um método experimental que permite obter restrições de distâncias entre resíduos de aminoácidos. Estas restrições podem ser utilizadas para investigar a estrutura terciária e quaternária de biomoléculas. A princípio, tais restrições fornecem somente um limite superior de distâncias ao longo da superfície da biomolécula. Embora haja grande sucesso na aplicação dessa técnica para a caracterização de complexos proteicos, até o momento tentativas de utilizar restrições dessa natureza para determinação da estrutura terciária de proteínas não têm sido amplamente bem sucedidas. Isso indica a necessidade de estratégias especificamente elaboradas para representar essas restrições dentro dos algoritmos de modelagem. Nesta tese, desenvolvemos o TopoLink, um pacote para a avaliação de modelos estruturais a partir dos dados de ligação cruzada. TopoLink mostra resultados superiores aos programas descritos na literatura, e é disponibilizado gratuitamente em http://m3g.iqm.unicamp.br/topolink como código fonte com uma interface gráfica para Windows. TopoLink foi utilizado para calcular a probabilidade de satisfação da distância topológica da espécie de ligação cruzada em estruturas de alta resolução como função da distância Euclidiana entre os resíduos de aminoácidos. Essas distribuições de probabilidade são, então, convertidas em um conjunto funções de energia potencial dependentes do tamanho do agente de ligação cruzada utilizado e dos pares de resíduos, dando origem ao primeiro campo de forças estatístico para ligação cruzada (XLFF). Como o potencial é descrito em termos de distância Euclidiana, pode ser facilmente incorporado nos atuais métodos e softwares disponíveis. O campo de forças foi implementado e é distribuído para ser utilizado dentro do protocolo ab initio do Rosetta. A estratégia desenvolvida aponta que os limites superiores das restrições de distância devem ser mais curtos do que os usualmente utilizados na literatura. O teste de modelagem de 19 alvos de vários tamanhos e topologias mostra que o campo de forças completo melhora expressivamente a qualidade dos modelos obtidos em relação as estratégias heurísticas anteriores de representação. Também demonstramos a melhoria associada ao se considerar as restrições experimentais amostradas nas vizinhanças conformacionais da estrutura cristalográfica. Esses resultados viabilizam a utilização de restrições dos experimentos de ligação cruzada para modelar a estrutura terciária de proteínas, especialmente para as quais outros dados estruturais não estão disponíveis ou são insuficientes para caracterizar seu enovelamentoAbstract: Chemical cross-linking/mass spectrometry is an experimental method that allows one to obtain distance constraints between amino acid residues. These constraints, in turn, can be used to investigate the tertiary and quaternary structure of biomolecules. In principle, these constraints provide only an upper limit along the surface of the biomolecule. Although there is great success on the use of this technique for structural characterization of protein complexes, attempts to use such constraints to determine the tertiary structure of proteins have not been successful. This indicates the need of specifically designed strategies for the representation of these constraints within modeling algorithms. In this thesis, we develop TopoLink, a package for structural model evaluation with cross-linking data. TopoLink shows superior results compared to previous software described in the literature and is made freely available at http://m3g.iqm.unicamp.br/topolink as source code with a user-friendly graphical interface for Windows. TopoLink was used to compute the probability of satisfying topological distance of a cross-linking specie in high-resolution structures as a function of the Euclidean distance between the residues involved. These probability distributions are then converted in a set of potential energy functions dependent on the cross-linker length and the amino acid residue pairs, generating the first cross-linking force field (XLFF). As the potential is described in terms of Euclidean distance, it can be easily incorporated in most current methods and software available. The force field was implemented, and it is distributed, to be used with Rosetta ab initio protocol. The strategy developed shows that the upper limits of distance constraints should be shorter than it is usually used in the literature. The benchmark test of 19 protein targets of various sizes and topologies shows that the complete force field expressively improves the quality of models obtained in comparison with previous heuristic strategies of representation. We also demonstrate the improvement associated with considering the experimental constraints from sampling the conformation neighborhoods of the crystallographic structure. These results bring to reality the possibility of modeling from XLMS constraints the tertiary structures of proteins, especially for those which other structural data is not available or is insufficient to characterizing the protein foldDoutoradoQuímica OrgânicaDoutor em CiênciasFAPESP2019/13195-2CAPESCNPQ140378/2015-4[s.n.]Gozzo, Fábio Cesar, 1972-Martínez, Leandro, 1979-Souza, Tatiana de Arruda Campos Brasil deLeme, Adriana Franco PaesFavaro, Denize CristinaOliveira, Luciana Gonzaga de, 1975-Universidade Estadual de Campinas. Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASFerrari, Állan Jhonathan Ramos, 1991-20192019-09-26T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (158 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1638012FERRARI, Állan Jhonathan Ramos. 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