Síntese de novos fosfolipídios antitumorais para a inibição da enzima trifosfato de citidina (CTP) : fosfocolina citidililtransferase humana

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Oliveira Neto, Xisto Antonio de, 1996-
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/7059
Resumo: Orientador: Daniel Fábio Kawano
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spelling Síntese de novos fosfolipídios antitumorais para a inibição da enzima trifosfato de citidina (CTP) : fosfocolina citidililtransferase humanaSynthesis of new antitumor phospholipids for the inhibition of the human enzyme cytidine triphosphate (CTP) : phosphocholine cytidylyltransferaseCâncerEdelfosinaCTP fosfocolina citidililtransferasDocking molecularSíntese orgânicaCancerEdelfosineCTP phosphocholine cytidylyltransferaseMolecular dockingOrganic synthesisOrientador: Daniel Fábio KawanoDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências FarmacêuticasResumo: O câncer é responsável por causar um enorme impacto na saúde pública global, sendo uma das principais causas de óbitos na atualidade. A quimioterapia tradicional contra o câncer apresenta diversas limitações, em particular a alta incidência de efeitos adversos e baixa ocorrência de remissão tumoral. Resgatar os mecanismos de apoptose na célula tumoral representa a principal estratégia para combate ao câncer. Nesse contexto, os fosfolipídios antitumorais constituem uma classe de compostos com potencial para a restauração do processo apoptótico em células cancerígenas, sendo a edelfosina o composto precursor da classe. Apesar dos resultados promissores apresentados pela edelfosina em ensaios in vitro e in vivo, sua potência insuficiente durante ensaios clínicos constitui uma limitação quanto à sua aplicação como quimioterápico. A capacidade de ser administrada por via oral, bem como sua seletividade por células tumorais, motivou o desenvolvimento de diversos análogos da edelfosina ao longo das últimas décadas, no entanto nenhum deles foi capaz de atingir ampla prática clínica. Uma das teorias acerca da atividade antineoplásica dos fosfolipídios postula que os mesmos atuariam como inibidores diretos da trifosfato de citidina (CTP):fosfocolina citidililtransferase humana (CCT), enzima importante no processo de biossíntese da fosfatidilcolina, a qual atua na conversão do fosfato de colina em CDP-colina. A inibição da CCT é capaz de gerar importantes sinais pró-apoptóticos em células tumorais, tornando-a um potencial alvo oncológico. O desenvolvimento de novos fosfolipídios antitumorais é comumente guiado pelo aprimoramento de suas propriedades farmacocinéticas, por outro lado, o design racional voltado a inibição da CCT constitui uma estratégia inédita. Esta dissertação explora o modo de ligação de membros da classe dos fosfolipídios com a enzima CCT através de análises por docagem molecular; utilizando as informações obtidas, foi proposto um híbrido estrutural entre a edelfosina e a CDP-colina que, potencialmente, atuaria como um inibidor superior, garantindo atividade antineoplásica aprimorada. Estudos de docagem molecular foram descritos para o composto protótipo e sua rota sintética proposta de maneira a viabilizar uma etapa de triagem virtual posterior, permitindo a construção de uma biblioteca de análogos para a investigação de relações estrutura-atividade dos fosfolipídios. Neste sentido, este trabalho descreve a síntese do primeiro intermediário sintético com bons rendimentos, o álcool batílico monotritilado, além de três compostos cloroacetilados passíveis de funcionalização na hidroxila secundária do glicerol. Considerando dificuldades posteriores encontradas durante a síntese dos intermediários, foi proposta uma modificação na rota que tornasse viável a síntese de compostos híbridos entre as estruturas da edelfosina e CDP-colina e mantivesse a perspectiva de aplicação da rota de síntese para construção de uma biblioteca de análogos, assim como planejado inicialmente. Os compostos propostos para a via sintética mais recente foram analisados por docagem molecular, sendo possível sugerir que os mesmos possuem potencial como inibidores da enzima CCT, pois exploram o sítio ativo de maneira análoga a edelfosina e CDP-colina. Os dois intermediários comuns às duas vias foram devidamente sintetizados e caracterizados, com obtenção de rendimentos satisfatórios. Adicionalmente, a padronização da síntese de três outros intermediários pertencentes a via de formação de triazóis foi concluída, sendo estes também devidamente caracterizados. A padronização das primeiras duas reações da via das aminas foi iniciada, porém ainda não foi possível realizar a elucidação estrutural do produto obtido. A etapa de inserção da fosfocolina constitui a última etapa de ambas as vias, apesar de iniciada a sua padronização ainda não foi possível obter sucesso com o protocolo proposto. Ao total, 9 intermediários foram sintetizados e caracterizados ao longo deste trabalho, restando a padronização de apenas uma etapa para a obtenção do primeiro fosfolipídio antitumoral planejado como inibidor da enzima CCTAbstract: Cancer is responsible for an enormous impact in public health around the world, posing as one of the main causes of death in the present. Classical chemotherapy for cancer treatment present several limitations, in particular the high incidence of adverse events and low occurrence of tumoral remission. Rescuing the mechanisms of apoptosis in the tumor cell constitutes the main strategy in the combat against cancer Antitumoral phospholipids represent a class of compounds with potential to restore the apoptotic process in cancerous cells, being edelfosine the prototype compound in the class. Despite the promising results in in vitro and in vivo assays, its insufficient potency during clinical trials poses as a limitation in regards to its application as a chemotherapeutic agent. The ability to be orally administered and its selectivity towards tumoral cells motivated the development of multiple edelfosine analogs through the last decades, however none o them were capable of reaching clinical practice. One of the theories regarding the antineoplastic activity of phospholipids postulates these compounds would act as direct inhibitors of cytidine triphosphate (CTP):phosphocholine cytidylyltransferase (CCT), an important enzyme in the biosynthesis of phosphatidylcholine which acts in the conversion of choline phosphate to CDP-choline. The inhibition of CCT leads to important pro-apoptotic signals, characterizing it as a potential oncologic target. The development of novel antitumoral phospholipids is commonly guided by the improvement to pharmacokinetic properties, whereas the rational design focused on CCT inhibition is an unprecedented strategy. This dissertation explores the binding mode of members of the phospholipid class with CCT through molecular docking analysis; the information obtained were employed in the proposal of a structural hybrid from edelfosine and CDP-choline. The novel compound would potentially act as a superior inhibitor, granting improved antineoplastic activity. Molecular docking studies were described for the prototype compound and its synthesis route proposed with the intent of enabling a posterior step of virtual screening, permitting the construction of a library of compounds for structure-activity relationship investigations. This work describes the synthesis of monotritylated batyl alcohol with good yields, the first intermediate in the route. Besides, three cloroacetylated compounds were synthesized, being suited for functionalization in the secondary hydroxyl of the main structure. Considering posterior complications met during intermediary synthesis, a modification was proposed to the route, allowing the synthesis of hybrid compounds from edelfosine and CDP-choline while maintaining the perspective of constructing an analog library, as it was initially proposed. The planned compounds were analyzed through molecular docking, confirming its potential as CCT inhibitors capable of exploring the active site in an analogous manner to edelfosine and CDP-choline. Two intermediaries common to both arms of the new route were properly synthesized and characterized with satisfactory yields. Additionally, the establishment of the synthesis of three other intermediates belonging to the triazole route was concluded, with due characterization being performed. The standardization of the first two reactions in the amine route were initiated, although no structural characterization was possible to this point. The reaction of phosphocholine insertion constitutes the final step in both routes, and although its standardization has been started no success was obtained with the proposed protocol. In total, 9 intermediaries have been synthesized and characterized throughout this work, remaining the conclusion of a single step in order to obtain the first antitumoral phospholipid planned as an inhibitor of CCTMestradoCiências Farmacêuticas - Insumos Farmacêuticos Naturais, Biotecnológicos e SintéticosMestre em CiênciasCAPES001FAPESP2018/22817-2[s.n.]Kawano, Daniel Fábio, 1980-Andrade, Peterson deCatharino, Rodrigo RamosUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências FarmacêuticasPrograma de Pós-Graduação em Ciências FarmacêuticasUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASOliveira Neto, Xisto Antonio de, 1996-20222022-07-28T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (92 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/7059OLIVEIRA NETO, Xisto Antonio de. Síntese de novos fosfolipídios antitumorais para a inibição da enzima trifosfato de citidina (CTP): fosfocolina citidililtransferase humana. 2022. 1 recurso online (92 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/7059. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1258338Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2023-01-17T15:46:18Zoai::1258338Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2023-01-17T15:46:18Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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