Planejamento, síntese e avaliação da atividade antitumoral de análogos do fosfolipídio edelfosina com potencial emprego na quimioterapia antineoplásica
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Data de Publicação: | 2019 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) |
Texto Completo: | https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637417 |
Resumo: | Orientador: Daniel Fábio Kawano |
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Planejamento, síntese e avaliação da atividade antitumoral de análogos do fosfolipídio edelfosina com potencial emprego na quimioterapia antineoplásica Design, synthesis and assessment of the antitumor activity of phospholipid analogs of edelfosine with potential usage in antineoplastic chemotherapy FosfolipídiosCâncerEdelfosinaBioisosterismoPhospholipidsCancerEdelfosineBioisosterismOrientador: Daniel Fábio KawanoDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de QuímicaResumo: O fosfolipídio edelfosina (1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-fosfocolina) tem a capacidade de resensibilizar células tumorais ao processo de apoptose, sem induzir a apoptose de células não neoplásicas. Entretanto, estudos clínicos não confirmaram in vivo a alta citotoxicidade constatada in vitro para a edelfosina. Na tentativa de superar tais limitações, este trabalho se propôs a sintetizar compostos que contivessem grupos bioisostericamente equivalentes às unidades monossacarídicas de alguns análogos da edelfosina, os quais se mostraram ativos em neoplasias de pele e em carcinomas invasivos da cavidade oral. Utilizando métodos que avaliam a similaridade de forma e eletrostática para tais grupos, 870 equivalentes bioisostéricos potenciais foram identificados, sendo que dentre estes foram selecionadas 12 estruturas com base na acessibilidade sintética. Em paralelo, ensaios de docking molecular foram empregados após a construção e validação do modelo 3-D da enzima citidina:fosfocolina citidililtransferase humana (h-CCT), um dos possíveis alvos terapêuticos da edelfosina. Estes estudos revelaram que, dentre os doze fosfolipídios propostos com base nos equivalentes bioisostéricos, um se mostrou particularmente promissor, por acessar completamente o sítio catalítico da h-CCT e também por mostrar um perfil de interações superior ao da própria edelfosina. Já a síntese dos doze compostos foi proposta em seis etapas, mas apenas três destas puderam ser minimamente estudadas. Os principais empecilhos foram os baixos rendimentos obtidos para o primeiro intermediário da rota e também a impossibilidade de se alcançar a funcionalização da hidroxila secundária do glicerol, mesmo após o emprego de diferentes estratégias de sínteseAbstract: Edelfosine (ET-18-O-CH3; 1-octadecyl-2-O-methyl-glycero-3-phosphocholine) is a phospholipid known by its cytotoxic selective effects on cancer cells in "in vitro" studies. However, the same effects are not significant in "in vivo" experiments. In an attempt to overcome such limitations, this work aimed to synthesize molecules containing bioisosteres of the monosaccharide units of some specific edelfosine analogs. These analogs have been active against skin cells neoplasia and invasive mouth carcinoma. Although a large number of bioisoteres (870 compounds) was obtained through structure and electrostatic comparison, only 12 were chosen due to synthetic accessibility. Concurrently, a cytidine:phosphocholine cytidylyltransferase (h-CCT) 3D model was built and validated, so one of the possible edelfosine therapeutic targets could be explored. This model allowed the evaluation of the 12 chosen structures interacting with the h-CCT 3D model. One of the structures turned to be specially promising due to its better interaction profile when compared to edelfosine itself. Regarding the initial 6 step synthetic route, only 3 steps were minimally studied. The main source of impairments was the low yield achieved for the first intermediate and the impossibility to functionalize the glycerol secondary hydroxyl groupMestradoQuímica OrgânicaMestre em Química[s.n.]Kawano, Daniel Fábio, 1980-Almeida, Wanda PereiraLancellotti, MarceloUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASDias Junior, Reinaldo Antonio, 1991-20192019-06-27T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (68 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637417DIAS JUNIOR, Reinaldo Antonio. Planejamento, síntese e avaliação da atividade antitumoral de análogos do fosfolipídio edelfosina com potencial emprego na quimioterapia antineoplásica . 2019. 1 recurso online (68 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. 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