Avaliação da modução de PDL-1 e CTLA-4 após o uso intravesical de nitazoxanida, rapamicina, talidomida e Bacillus Calmette-Guérin (BCG) no câncer de bexiga não músculo invasivo

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Andrade, Danilo Leite, 1988-
Data de Publicação: 2024
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/18493
Resumo: Orientador: Leonardo Oliveira Reis
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spelling Avaliação da modução de PDL-1 e CTLA-4 após o uso intravesical de nitazoxanida, rapamicina, talidomida e Bacillus Calmette-Guérin (BCG) no câncer de bexiga não músculo invasivoEvaluation of modulation of PDL-1 and CTLA-4 after intravesical use of nitazoxanide, rapamicin, thalidomide and Bacillus Calmette-Guérin (BCG) in nonmuscle invasive bladder cancerNeoplasias da bexigaBCGNitazoxanideTalidomidaSirolimoUrinary bladder neoplasmBCGThalidomideNitazoxanideSirolimusOrientador: Leonardo Oliveira ReisTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Faculdade de Ciências MédicasResumo: Introdução: Cerca de 3% de todos os cânceres globais surgem da bexiga. No Brasil, cerca de 11.370 novos casos são estimados para o ano de 2022, e cerca de 70% são cancers de bexiga não musculares invasivo [NMIBC]. Atualmente, a base do tratamento para NMIBC é a ressecção do tumor seguida de injeção intravesical semanal de Bacillus Calmette – Guérin (BCG). BCG não é um tratamento ideal, pois pode ocorrer recorrência em cerca de 40% dos casos. Inibidores de checkpoints surgiram como alternativa aprovada para casos de NMIBC resistentes ao BCG, destacando o PD-L1 e o CTLA4 como principais alvos. Avanços significativos também foram observados em drogas antigas, como Nitazoxanida, Talidomida e Rapamicina, evidenciando propriedades imunomoduladoras e anticâncer. Essas substâncias surgem como candidatas promissoras para enriquecer o arsenal terapêutico do NMIBC, apontando para futuras investigações. Objetivo: Avaliar o efeito da Nitazoxanida (NTZ), Rapamicina, Talidomida, isoladamente e em combinação com BCG na histopatologia do câncer de bexiga (CB) e na expressão dos marcadores ligante de morte programada 1 (PD-L1) e antígeno de linfócito T anticitotóxico 4 (CTLA4). Métodos: Oitenta ratas Fisher-344 foram submetidas à indução de N-metil-N-nitrosoureia (MNU) intravesical quinzenal (4 aplicações) por 8 semanas, seguido por tratamento intravesical semanal por 6 semanas com diferentes agentes. Houve divisão em oito grupos com 10 animais com a seguinte distribuição: dois grupos controles (placebo e BCG), três grupos com drogas isoladas e três grupos com a droga em combinação com BCG. Os animais foram eutanasiados na semana 16 e suas bexigas encaminhadas para a avaliação da histopatologia e estudo imuno-histoquímico, com a análise da expressão dos marcadores PD-L1 e CTLA4. Resultados: A Rapamicina isolada e em combinação com BCG apresentaram o menor número de neoplasias na bexiga. A adição de NTZ ao BCG aumentou a expressão de PD-L1, enquanto a Rapamicina ou Talidomida diminuiu essa expressão. A Rapamicina e a Talidomida reduziram a expressão de PD-L1 e CTLA4 quando combinadas com BCG, ao passo que a Rapamicina isolada aumentou a expressão de CTLA4 e ligeiramente de PD-L1. Conclusão: O tratamento combinado com BCG intravesical demonstrou eficácia na prevenção do desenvolvimento de CB em um modelo animal clinicamente relevante e imunocompetente. Talidomida, Nitazoxanida e especialmente Rapamicina destacam-se como promissores na imunoterapia intravesical. Este estudo contribui para a compreensão dos mecanismos da imunoterapia contra o câncer de bexigaAbstract: Introduction About 3% of all global cancers arise from the bladder. In Brazil, around 11,370 new cases are estimated for the year 2022, and around 70% are non-muscle invasive bladder cancers [NMIBC]. Currently, the mainstay of treatment for NMIBC is tumor resection followed by weekly intravesical injection of Bacillus Calmette–Guérin (BCG). BCG is not an ideal treatment, as recurrence can occur in around 40% of cases. Checkpoint inhibitors have emerged as an approved alternative for BCG-resistant NMIBC cases, highlighting PD-L1 and CTLA4 as main targets. Significant advances were also observed in old drugs, such as Nitazoxanide, Thalidomide and Rapamycin, showing immunomodulatory and anticancer properties. These substances emerge as promising candidates to enrich the therapeutic arsenal of NMIBC, pointing to future investigations. Purpose To assess the effect of Nitazoxanide (NTZ), Rapamycin, Thalidomide, alone, and in combination with BCG on bladder cancer (BC) histopathology and the expression of programmed death-ligand 1 (PD-L1) and cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA4). Methods Eighty Fisher-344 rats underwent fortnightly intravesical N-methyl-N-nitrosourea (MNU) induction (4 applications) for 8 weeks, followed by weekly intravesical treatment for 6 weeks with different agents. The rats were divided into eight groups, each consisting of 10 animals: two control groups (placebo and BCG), three groups with isolated drugs, and three groups with the drug in combination with BCG. At week 16, the animals were euthanized, and their bladders were subjected to histopathological evaluation and immunohistochemical study, analyzing the expression of PD-L1 and CTLA4 markers. Results Rapamycin alone and in combination with BCG showed the lowest number of bladder neoplasias. Adding NTZ to BCG increased PD-L1 expression, while Rapamycin or Thalidomide decreased this expression. Rapamycin and Thalidomide reduced the expression of PD-L1 and CTLA4 when combined with BCG, whereas Rapamycin alone increased CTLA4 expression and slightly PD-L1 expression. Conclusion Intravesical combined treatment with BCG demonstrated efficacy in preventing BC development in a clinically relevant and immunocompetent animal model. Thalidomide, Nitazoxanide, and especially Rapamycin stand out as promising candidates in intravesical immunotherapy. This study contributes to understanding the mechanisms of bladder cancer immunotherapyAbertoDoutoradoFisiopatologia MédicaDoutor em Ciências[s.n.]Reis, Leonardo Oliveira, 1978-Lima, Carmen Silvia PassosFerreira, UbirajaraReis, Rodolfo Borges dosRibeiro Filho, Leopoldo AlvesUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASAndrade, Danilo Leite, 1988-20242024-02-20T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (56 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/18493ANDRADE, Danilo Leite. Avaliação da modução de PDL-1 e CTLA-4 após o uso intravesical de nitazoxanida, rapamicina, talidomida e Bacillus Calmette-Guérin (BCG) no câncer de bexiga não músculo invasivo. 2024. 1 recurso online (56 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/18493. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1390700Cover: https://repositorio.unicamp.br/capa/capa?codigo=1390700porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2024-06-25T11:06:53Zoai::1390700Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2024-06-25T11:06:53Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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