Atividades anticâncer e antiestrogênica de extratos e frações das folhas da "Psidium guajava" L.

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Turri, Larissa Shiozawa, 1988-
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637137
Resumo: Orientadores: João Ernesto de Carvalho, Ana Lúcia Tasca Gois Ruiz, Mary Ann Foglio
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spelling Atividades anticâncer e antiestrogênica de extratos e frações das folhas da "Psidium guajava" L.Anticancer and antiestrogenic activities of extracts and fractions of leaves of "Psidium guajava" L.NeoplasiasEnsaios de seleção de medicamentos antitumoraisAnticarcinógenosPlantasNeoplasmsDrug screening assays, antitumorAnticarcinogenic agentsPlantsOrientadores: João Ernesto de Carvalho, Ana Lúcia Tasca Gois Ruiz, Mary Ann FoglioTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de PiracicabaResumo: Atualmente cerca de 75% das drogas anticâncer são derivadas de produtos naturais, demonstrando o grande potencial destes produtos na pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento desse conjunto de doenças. Estudos anteriores, realizados no Centro Pluridisciplinar de Pesquisas Químicas, Biológicas e Agrícolas (CPQBA - Unicamp), revelaram que os extratos e os princípios ativos obtidos da "Psidium guajava" L. apresentam potencial ação anticâncer tanto em cultura de células tumorais humanas quanto em modelos experimentais com animais de laboratório. O tratamento com a fração enriquecida com os princípios ativos (Guajadial e Psidial A) da espécie, por via intraperitoneal, resultou na inibição do crescimento dos tumores sólidos de Ehrlich em todas as doses utilizadas (10, 30 e 50 mg/kg). O aumento significativo do peso e do tamanho dos úteros dos animais tratados com a fração sugeriu uma possível ação hormonal dos princípios ativos, que foi então avaliada utilizando a técnica de docking molecular in silico. Tanto o Guajadial quanto o Psidial A apresentaram afinidade significativa a ambas as isoformas dos receptores de estrógeno (ER-"alfa" e ER-"beta"), indicando, portanto, possível ação sobre os receptores hormonais. Neste contexto, este trabalho avaliou, tanto in vitro quanto in vivo, a atividade antiproliferativa e ação estrogênica/antiestrogênica do extrato bruto e frações obtidos a partir das folhas de "P. guajava" L.. Por meio de diversas técnicas cromatográficas, foram obtidas frações ativas das quais, as frações FB1c e FFINAL apresentaram atividade antiproliferativa in vitro, com seletividade para as linhagens tumorais humanas MCF-7 e MCF-7 BUS (TGI = 5,59 e 2,27 µg/mL, respectivamente), sugerindo desta forma, uma possível correlação entre a atividade antiproliferativa e ação hormonal. Esta correlação foi confirmada tanto nos testes de E-screen quanto nos testes in vivo que avaliam atividade uterotrófica, nos quais a fração FFINAL foi capaz de bloquear o efeito proliferativo do estradiol nas células MCF-7 BUS e no útero de ratas pré-púberes. Os modelos in vivo de tumor sólido de Ehrlich e Hollow fiber, empregando-se a via oral como rota de tratamento, confirmaram a atividade anticâncer das frações de P. guajava evidenciada através da atividade antiproliferativa in vitro. Os testes que avaliam os mecanismos de morte celular, por meio da citometria de fluxo, revelaram que as frações FB1c (5 e 10 µg/mL) e a FFINAL (2,5 µg/mL), após 24 horas de tratamento, foram capazes de induzir a externalização dos resíduos de fosfatidilserina nas membranas citoplasmáticas das células MCF-7 e MCF-7 BUS, sugerindo desta forma, uma morte por meio do processo de apoptose. Comparativamente à ação do tamoxifeno sobre o ciclo celular, o tratamento com a fração FFINAL sobre as células MCF-7 BUS provocou a parada do ciclo celular na fase G1, em todos os tempos avaliados (24, 30 e 48 horas). Por fim, não foi possível evidenciar o efeito anticâncer do extrato das folhas de P. guajava no modelo de carcinogênese induzida quimicamente pelo composto 1- metil,1-nitrosoureia (MNU) porque este modelo apresentou uma baixa taxa de indução de tumores de mama após 120 dias da administração do carcinógenoAbstract: Currently around 75% of anticancer drugs are derived from natural products, showing the great potential of these products in new drug research and development for the treatment of this set of diseases. Previous studies carried out at the Center for Chemical, Biological and Agricultural Research (CPQBA - Unicamp) revealed that extracts and active ingredients obtained from "Psidium guajava" L. show potential anticancer action both in human tumor cell culture and in experimental models with laboratory animals. Intraperitoneal treatment with the enriched fraction (Guajadial and Psidial A) of the species resulted in inhibition of the growth of Ehrlich solid tumors at all doses (10, 30 and 50 mg/kg). The significant increase in the weight and size of the uteri of the animals treated with the fraction suggested a possible hormonal action of the active principles, which was then evaluated using the in silico molecular docking technique. Both Guajadial and Psidial A showed significant affinity for both isoforms of estrogen receptors (ER-"alfa" and ER-"beta"), thus indicating a possible action on hormone receptors. In this context, this work evaluated, both in vitro and in vivo, the antiproliferative activity and estrogenic/antiestrogenic action of the crude extract and fractions obtained from "P. guajava" L. leaves. By chromatographic techniques fractions were obtained, some active ones including FB1c and FFINAL that showed antiproliferative activity in vitro with selectivity for human tumor cell lines MCF-7 and MCF-7 BUS (TGI = 5, 59 and 2.27 mg / mL, respectively), thus demonstrating a possible correlation between the antiproliferative activity and hormone action. This correlation was confirmed in both the E-screen tests for in vivo tests that assess uterotrophic activity, which found that the FFINAL was able to block the proliferative effect of estradiol on the MCF-7 cells BUS and uterus rats pre-pubescent. The anticancer activity was confirmed by in vivo Ehrlich's solid tumor model and by Hollow fiber assay, after oral treatment. The tests that evaluate the mechanisms of cell death, by flow cytometry showed that fractions FB1c (5 and 10 ug / ml) and FFINAL (2.5 ug / ml) after 24 hours of treatment, were able to induce externalization of phosphatidylserine residues in the cytoplasmic membranes of MCF-7 and MCF-7 cells BUS, suggesting, therefore, death by apoptosis. Compared to the action of tamoxifen on the cell cycle, treatment with FFINAL of MCF-7 BUS cells caused cell cycle arrest in the G1 phase of the cycle, at all time periods evaluated (24, 30 and 48 hours). Finally, the test chemical carcinogenesis induced by compound 1-methyl-1-nitrosourea (MNU), demonstrated that the induction of breast tumors was not effective with low index tumors 120 days after carcinogen administrationDoutoradoFarmacologia, Anestesiologia e TerapêuticaDoutora em OdontologiaFAPESP2014/01283-9[s.n.]Carvalho, João Ernesto de, 1954-Ruiz, Ana Lucia Tasca Gois, 1972-Foglio, Mary Ann, 1960-Lima, Carmen Silvia PassosMarcondes, Fernanda KleinLongato, Giovanna BarbariniAlves, Maria Jose Queiroz de FreitasUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Odontologia de Piracicaba (FOP)Programa de Pós-Graduação em OdontologiaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASTurri, Larissa Shiozawa, 1988-20182018-02-22T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (220 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637137TURRI, Larissa Shiozawa. Atividades anticâncer e antiestrogênica de extratos e frações das folhas da "Psidium guajava" L. 2018. 1 recurso online (220 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637137. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1092956Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2019-09-23T16:32:06Zoai::1092956Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2019-09-23T16:32:06Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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