Avaliação dos mecanismos moleculares dos ácidos graxos ômega-3 no controle da inflamação hipocampal associada à obesidade   : papel do receptor GPR120 = Omega 3 fatty acids molecular pathways related to the control of obesity-associated hippocampal inflammation: role of GPR120 receptor

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Sant'Ana, Marcella Ramos, 1989-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637360
Resumo: Orientador: Dennys Esper Cintra
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spelling Avaliação dos mecanismos moleculares dos ácidos graxos ômega-3 no controle da inflamação hipocampal associada à obesidade   : papel do receptor GPR120 = Omega 3 fatty acids molecular pathways related to the control of obesity-associated hippocampal inflammation: role of GPR120 receptorOmega 3 fatty acids molecular pathways related to the control of obesity-associated hippocampal inflammation   : role of GPR120 receptorObesidadeNeuroinflamaçãoÁcidos graxos Ômega-3GPR120Doença de AlzheimerObesityNeuroinflammationOmega-3 fatty acidsGPR120Alzheimer's diseaseOrientador: Dennys Esper CintraTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências AplicadasResumo: Introdução: A obesidade é um dos principais fatores indutores da inflamação e da resistência à insulina. A perpetuação destas alterações moleculares tem sido associada à déficits cognitivos e surgimento de doenças neurodegenerativas, como a Doença de Alzheimer (DA). Objetivo: Avaliar se o consumo de fontes alimentares de ômega 3 seria capaz de controlar o processo inflamatório no hipocampo de camundongos obesos e resistentes à insulina por meio da ação do receptor GPR120 e assim melhorar a cognição e reduzir os marcadores que precedem a DA. Materiais e métodos: Camundongos Swiss foram induzidos à obesidade e posteriormente tratados com dieta hiperlipídica com substituição de ? da gordura suína por óleo de linhaça. Durante o experimento os animais foram submetidos aos testes de tolerância à glicose e sensibilidade à insulina, assim como teste cognitivo de Morris Water Maze. Ao final do experimento, o hipocampo foi extraído para análises histológicas de microscopia de fluorescência e eletrônica; cromatografia gasosa espectrométrica; immunobloting e RT-qPCR. Em cultura de células do tipo N2a foi testado o mecanismo que envolve o receptor GPR120 como agente catalisador dos efeitos do ômega-3. Resultados: O grupo obeso apresentou maior ganho de peso, intolerância à glicose e resistência à insulina, assim como prejuízo cognitivo em comparação ao grupo controle. O processo obesogênico foi capaz de induzir a resistência à insulina em concomitância a marcadores inflamatórios, de estresse de retículo endoplasmático e apoptose, além da redução do processo autofágico no hipocampo dos animais. Também evidenciou-se elevação na concentração de amiloide (?A) e hiperfosforilação da proteína tau, junto à neurodegeneração no hipocampo dos animais, demonstrando o envolvimento da obesidade como agente predisponente à DA. Contudo, os animais que receberam a dieta fonte de ômega-3 apresentaram maior incorporação desses ácidos graxos no hipocampo, redução da neuroinflamação e restabelecimento da sensibilidade sistêmica à insulina e atenuação do processo neurodegenerativo devido à redução dos marcadores predisponentes à DA. Assim, foi notado melhora cognitiva dos animais tratados quando comparados ao grupo obeso. O grupo tratado também apresentou aumento no conteúdo proteico do GPR120 e redução da p-TAK1, o que implica na atividade deste receptor na desarticulação da neuroinflamação. Esta hipótese foi parcialmente comprovada ao desafiar as células N2a com palmitato e posteriormente tratá-las com ômega-3 purificado. Ao silenciar o GPR120, ocorreu redução na potência da resposta anti-inflamatória. Conclusão: A simples substituição de parte da gordura animal por alimentos fontes de ácidos graxos ômega-3 foi capaz de atenuar as alterações moleculares desencadeadas pela obesidade que aceleram o declínio cognitivo e predispõe o surgimento da DA. A atividade do GPR120 se mostrou importante para a mediação dos fenômenos coordenados pelo ômega-3Abstract: Introduction: Obesity is one of the main factors that induces inflammation and insulin resistance. The perpetuation of these molecular alterations has been associated to cognitive impairments and the onset of neurodegenerative diseases, such as the Alzheimer¿s Disease (AD). Objective: Evaluate if the consumption of omega-3 rich sources would be able to regulate the inflammatory process in the hippocampus of obese and insulin resistance mice through the GPR120 receptor, which could improve cognition and reduce the risk of developing AD. Materials and Methods: Swiss mice were induced to obesity and received a high fat diet with one third of the lard content replaced by flaxseed oil. During the experiments, animals were submitted to glucose and insulin tolerance tests, as well as the Morris Water Maze. At the end of the experiments, hippocampus was extracted to histological analysis by fluorescence and electronic microscopy, gas chromatography mass spectrometry; immunoblotting and RT-qPCR. Cell culture lines of N2a were used to investigate the mechanism of action of the GPR120 receptor as a catalyst of the omega-3 effects. Results: Obese group demonstrated higher weight gain, reduced glucose tolerance and insulin sensitivity, as wells as a cognitive impairment when compared to the control group. Obesogenic process was able to induce insulin resistance in association with inflammation, endoplasmic reticulum stress and apoptosis markers, while simultaneously reduced the autophagic process on the hippocampus of these animals. Also, it was found elevated levels of ?A and hyperphosphorylation of tau-protein, associated with a neurodegeneration in the hippocampus, demonstrating the obesity role in the onset of AD. However, animals that were fed with the flax seed oil omega-3 rich diet were able to incorporate these fatty acids into their hippocampus, reduced neuroinflammation, reestablishment of systemic insulin sensitivity, along with a reduced neurodegenerative process as shown by decreased biomarkers of AD. Thus, these alterations reflected in the improvement of the cognitive behavior of these animals when compared with the obesity only group. Flax seed oil-treated group also shown increased GPR120 protein content and a reduction in p-TAK1 content, which indicates the activity of this receptor and its involvement in the discontinuity of the neuroinflammation. This hypothesis was partially proved when N2a cells lines were defied with palmitate, following treatment with purified omega-3. When GPR120 was silenced, there was a decrease in the magnitude of the anti-inflammatory response. Conclusion: The simple replacement of some animal fat content with rich sources of omega-3, such as the flaxseed oil, were able to attenuate molecular alterations induced by obesity, which are responsible for a decline in cognition and the onset of AD. GPR120 activity shown to be an important mediator of the omega-3 effectsDoutoradoNutriçãoDoutora em Ciências da Nutrição e do Esporte e MetabolismoCAPES[s.n.]Cintra, Dennys Esper, 1976-Simabuco, Fernando MoreiraVelloso, Licio AugustoFelice, Fernanda Guarino DeCosta, André Gustavo VasconcelosUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências AplicadasPrograma de Pós-Graduação em Ciências da Nutrição e do Esporte e MetabolismoUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASSant'Ana, Marcella Ramos, 1989-20192019-03-21T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (80 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637360SANT'ANA, Marcella Ramos. Avaliação dos mecanismos moleculares dos ácidos graxos ômega-3 no controle da inflamação hipocampal associada à obesidade   : papel do receptor GPR120 = Omega 3 fatty acids molecular pathways related to the control of obesity-associated hippocampal inflammation: role of GPR120 receptor. 2019. 1 recurso online (80 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Aplicadas, Limeira, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637360. 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