Identificação e caracterização de inibidores da enzima glicose-6-fosfato isomerase de Leishmania mexicana

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Mota, Sabrina Gondim Ribeiro, 1983-
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1634635
Resumo: Orientador: Artur Torres Cordeiro
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A enzima glicose-6-phosphate isomerase (PGI), também conhecida por fosfoglicose isomerase, é considerada um alvo molecular promissor para o desenvolvimento de fármacos antiparasitários, pois atua em duas vias metabólicas, glicólise e gliconeogênese, ambas essenciais a diferentes estágios do ciclo de vida do parasita. Este trabalho têm como objetivo identificar inibidores da PGI de Leishmania mexicana (LmPGI) com potencial para o desenvolvimento de fármacos antiparasitários. Para isso, um ensaio de triagem em alto desempenho, com leitura de fluorescência, foi estabelecido acoplando-se a atividade da LmPGI com as enzimas glicose-6-fosfato desidrogenase e diaforase. Este ensaio acoplado foi usado para triar 42.720 compostos que compõe as bibliotecas comerciais da ChemBridge e TimTec LLC. Após os ensaios confirmatórios, os inibidores de LmPGI identificados foram testados contras as enzimas homólogas de Trypanosoma cruzi (TcPGI) e humana (HsPGI). Os inibidores aqui relatados são efetivos contra as PGIs de tripanossomatídeos, com valores de IC50 na faixa de baixo micromolar, mas também contra a PGI humana. Uma análise das cavidades presentes na estrutura cristalográfica da LmPGI sugere um possível sítio de ligação para os inibidores identificados que apresentaram mecanismo de inibição mistoAbstract: Chagas disease and leishmaniasis are human infections caused by protozoan parasites of the genus Trypanosoma and Leishmania, respectively. Besides their severity and global impact, their treatments are still challenging. Currently, available drugs share important limitations, regarding mainly to efficacy and safety, highlighting the urgent need to develop new drugs candidates. Glucose-6-phosphate isomerase (PGI), also known as phosphoglucose isomerase, is considered a promising target for the development of anti-parasitic drugs, as it acts on two essential metabolic pathways, glycolysis and gluconeogenesis, which are important for different parasite life cycle stage. This work aims to identify new inhibitors of Leishmania mexicana PGI (LmPGI) with potential for the development of anti-parasitic drugs. A fluorescence based high throughput screening assay was developed by coupling the activities of recombinant LmPGI with glucose-6-phosphate dehydrogenase and diaphorase. This coupled-assay was used to screen 42,720 compounds from ChemBridge and TimTec LLC commercial libraries. After confirmatory assays, selected LmPGI inhibitors were tested against the homologous PGIs of Trypanosoma cruzi (TcPGI) and human (HsPGI). The PGI hits reported herein are effective against trypanosomatid PGIs, with IC50 values in the low micromolar range, but also against the human homologous enzyme. A computational analysis of cavities present on LmPGI crystallographic structure suggests a potential binding site for the inhibitors that demonstrated mixed-type inhibition mechanismDoutoradoFármacos, Medicamentos e Insumos para SaúdeDoutora em Biociências e Tecnologia de Produtos BioativosFAPESP2014/15590-0, 2016/19141-1[s.n.]Cordeiro, Artur Torres, 1976-Ambrosio, Andre Luís BerteliSmetana, Juliana Helena CostaNavarro, Marcos Vicente de Albuquerque SallesMarques, Rafael EliasUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biociências e Tecnologia de Produtos BioativosUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASMota, Sabrina Gondim Ribeiro, 1983-20182018-07-10T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (97 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1634635MOTA, Sabrina Gondim Ribeiro. Identificação e caracterização de inibidores da enzima glicose-6-fosfato isomerase de Leishmania mexicana. 2018. 1 recurso online (97 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1634635. 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