Mitoxantrona modula hallmarks do câncer colorretal : efeito Warburg e proteína tirosina fosfatase de baixo peso molecular (LMWPTP)

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Barbosa, Aline Elide da Silva, 1999-
Data de Publicação: 2024
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/19082
Resumo: Orientador: Carmen Veríssima Ferreira Halder
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spelling Mitoxantrona modula hallmarks do câncer colorretal : efeito Warburg e proteína tirosina fosfatase de baixo peso molecular (LMWPTP)Mitoxantrone downmodulates colorectal cancer hallmarks : effect Warburg and low molecular weight protein tyrosine phosphatase (LMWPTP)Neoplasias gastrointestinaisGlicose - MetabolismoProteína tirosina fosfataseMitoxantronaGastrointestinal neoplasmsGlucose - MetabolismProtein-tyrosine phosphataseMitoxantroneOrientador: Carmen Veríssima Ferreira HalderDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Instituto de BiologiaResumo: O termo câncer gastrointestinal engloba diversas categorias de câncer que acometem o trato gastrointestinal e seus órgãos relacionados à digestão, esôfago e os intestinos delgado e grosso. Esses cânceres não apresentam sua tumorigênese em tecidos saudáveis, mas, sim de lesões displásicas benignas, progredindo para malignas, culminam no câncer. Fatores genéticos, ambientais não hereditários e hábitos de vida influenciam na patogênese desses canceres. O câncer colorretal é a segunda principal causa de morte globalmente, com metástase e resistência à quimioterapia as principais causas da elevada taxa de mortalidade. A superexpressão da Proteína Tirosina Fosfatase de Baixa Massa Molecular (LMWPTP) no câncer colorretal está correlacionada a um maior potencial de metástase hepática, parcialmente devido à reprogramação do metabolismo da glicose. Nosso grupo de pesquisa visa identificar moléculas com potencial para modular a quantidade ou atividade da LMWPTP. Em relação ao câncer de esôfago, o carcinoma de células escamosas corresponde a 80% dos diagnósticos, tornando-se o mais prevalente. O adenocarcinoma, menos estudado historicamente, demonstrou um aumento significativo na incidência. O presente estudo teve como objetivo investigar os efeitos terapêuticos da mitoxantrona no câncer colorretal, analisando as alterações na quantidade de LMWPTP e enzimas glicolíticas associadas ao efeito Warburg. Além disso, analisar as respostas do carcinoma de células escamosas e adenocarninoma de esôfago ao tratamento com mitoxantrona em termos de responsividade e perfis metabólicos. Os resultados revelaram que a mitoxantrona induz a morte de células de câncer colorretal (células HT29 e HT116) e reduz a quantidade de LMWPTP, além das atividades da lactato desidrogenase e piruvato quinase. Por meio de docagem molecular demostramos a interação mitoxantrona-LMWPTP nos sítios ativos e regulatórios da enzima. Estes achados apresentam, pela primeira vez, a influência da mitoxantrona sobre uma PTP. No contexto do carcinoma de esôfago, a linhagem TE-8 mostrou alta suscetibilidade à mitoxantrona, enquanto a TE-13 apresentou aumento significativo de viabilidade celular, indicando uma resposta metabólica específica. Quanto ao adenocarcinoma, as células ESO26 foi altamente suscetível ao tratamento enquanto JH-ESOAd1 parece não ser muito responsivoAbstract: The term gastrointestinal cancer encompasses various categories of cancer affecting the gastrointestinal tract and its digestion-related organs, including the esophagus and the small and large intestines. These cancers do not originate from healthy tissues but rather from benign dysplastic lesions, progressing to malignant ones, culminating in cancer. Genetic factors, non-heritable environmental factors, and lifestyle habits influence the pathogenesis of these cancers. Colorectal cancer is the second leading cause of death globally, with metastasis and chemotherapy resistance being the main causes of the high mortality rate. Overexpression of Low Molecular Weight Protein Tyrosine Phosphatase (LMWPTP) in colorectal cancer is correlated with a higher potential for liver metastasis, partially due to glucose metabolism reprogramming. Our research group aims to identify molecules with potential to modulate the quantity or activity of LMWPTP. Regarding esophageal cancer, squamous cell carcinoma accounts for 80% of diagnoses, becoming the most prevalent. Adenocarcinoma, historically less studied, has shown a significant increase in incidence. This study aimed to investigate the therapeutic effects of mitoxantrone on colorectal cancer, analyzing changes in LMWPTP quantity and glycolytic enzymes associated with the Warburg effect. Additionally, to analyze the responses of esophageal squamous cell carcinoma and adenocarcinoma to mitoxantrone treatment in terms of responsiveness and metabolic profiles. The results revealed that mitoxantrone induces death of colorectal cancer cells (HT29 and HT116 cells) and reduces the amount of LMWPTP, as well as lactate dehydrogenase and pyruvate kinase activities. Through molecular docking, we demonstrated the interaction of mitoxantrone with LMWPTP at the enzyme's active and regulatory sites. These findings present, for the first time, the influence of mitoxantrone on a PTP. In the context of esophageal carcinoma, the TE-8 lineage showed high susceptibility to mitoxantrone, while TE-13 showed a significant increase in cell viability, indicating a specific metabolic response. Regarding adenocarcinoma, ESO26 cells were highly susceptible to treatment while JH-ESOAd1 seems to be less responsiveAbertoMestradoBioquímicaMestra em Biologia Molecular e MorfofuncionalFAPESP2015/20412–7; 2020/04409-4CNPQ161054/2021-8CAPES001[s.n.]Ferreira, Carmen Veríssima, 1969-Matheus, Valquiria AparecidaScorsato, ValériaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Molecular e MorfofuncionalUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASBarbosa, Aline Elide da Silva, 1999-20242024-02-26T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (106 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/19082BARBOSA, Aline Elide da Silva. Mitoxantrona modula hallmarks do câncer colorretal: efeito Warburg e proteína tirosina fosfatase de baixo peso molecular (LMWPTP). 2024. 1 recurso online (106 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/19082. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1393782Cover: https://repositorio.unicamp.br/capa/capa?codigo=1393782Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2024-07-16T18:17:39Zoai::1393782Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2024-07-16T18:17:39Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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