Investigação da suscetibilidade à anfotericina B e à miltefosina em isolados clínicos de "Leishmania" spp. : estudos "in vitro" e "in vivo" = Investigation of susceptibility to amphotericin B and miltefosine in clinical isolates of "Leishmania" spp.: "in vitro" and "in vivo" studies

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Ferreira, Bianca Alves, 1997-
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/3392
Resumo: Orientador: Adriano Cappellazzo Coelho
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Apesar da doença ter caráter eminentemente rural, a mesma encontra-se em expansão para regiões urbanas de médio a grande porte, tornando-se um crescente problema de saúde pública no Brasil. Anualmente são notificados 25 mil casos de leishmaniose tegumentar e 3 mil novos casos de leishmaniose visceral. A quimioterapia da leishmaniose no Brasil limita-se basicamente ao uso de antimoniais pentavalentes, anfotericina B e pentamidina. Estes fármacos possuem uma resposta clínica variável, são administrados via parenteral, além de possuírem vários efeitos colaterais, devido a toxicidade. Recentemente, a miltefosina foi aprovada para o tratamento clínico da leishmaniose tegumentar no Brasil, fármaco este que já vem sendo utilizado há quase duas décadas no tratamento da leishmaniose visceral na Ásia. Neste estudo, foi avaliada a suscetibilidade in vitro da anfotericina B e da miltefosina em todas as espécies endêmicas de Leishmania responsáveis pela leishmaniose tegumentar e visceral no Brasil e em um painel de 14 isolados clínicos de Leishmania spp. de um centro de referência para tratamento de leishmaniose tegumentar. A susceptibilidade in vitro à anfotericina B e à miltefosina dos isolados clínicos e cepas de Leishmania foi determinada nas formas promastigota e amastigota intracelular. Os resultados obtidos indicaram uma moderada variação na suscetibilidade a esses fármacos em ambas as formas do parasito, sendo a forma amastigota mais suscetível. Além disso, uma linhagem de L. (L.) amazonensis resistente à anfotericina B foi selecionada in vitro. Os ensaios in vivo foram realizados utilizando camundongos BALB/c infectados com a cepa selvagem de L. (L.) amazonensis, com a linhagem resistente e com um isolado clínico desta mesma espécie, proveniente de um paciente que não respondeu a esse fármaco. Os animais infectados com cada uma das três linhagens foram tratados com anfotericina B durante 20 dias por via intraperitoneal. Nas infecções com a cepa selvagem, os animais tratados apresentaram redução significativa no tamanho da lesão e na carga parasitária de forma dose depedente. No entanto, os grupos de animais infectados com o isolado clínico ou com a linhagem resistente não apresentaram redução no tamanho da lesão, nem na carga parasitária. Estes resultados demonstraram que os animais infectados tanto com a linhagem resistente à anfotericina B, quanto com o isolado clínico já exposto ao fármaco na clínica, não responderam ao tratamento in vivo à anfotericina B. Estes achados podem contribuir para avaliar as limitações do uso de anfotericina B e da miltefosina no tratamento da leishmaniose tegumentar no BrasilAbstract: Leishmaniasis is a neglected and endemic disease in at least 98 countries, caused by protozoa of the genus Leishmania. These protozoa are digenetic parasites and are transmitted through the bite of hematophagous insects known as sandflies. Although the disease has an eminently rural character, it has been expanding to medium and large urban areas and has become a growing public health problem in Brazil. Approximately 25,000 cases of tegumentary leishmaniasis and 3,000 new cases of visceral leishmaniasis are reported annually. Chemotherapy for leishmaniasis in Brazil is basically limited to the use of pentavalent antimonials, amphotericin B and pentamidine. These drugs have a variable clinical response, are costly, are administered parenterally, and have several side effects due to toxicity. Miltefosine was recently approved for the clinical treatment of tegumentary leishmaniasis in Brazil, a drug that has been used in the treatment of visceral leishmaniasis in Asia for nearly two decades. In this work, the in vitro susceptibility of amphotericin B and miltefosine in all endemic Leishmania species responsible for tegumentary leishmaniasis and visceral leishmaniasis in Brazil and in a panel of 14 clinical isolates of Leishmania spp. from a reference center for tegumentary leishmaniasis treatment was evaluated. The in vitro susceptibility to amphotericin B and miltefosine in clinical isolates and Leishmania strains was determined in the promastigote and intracellular amastigote forms. Results indicated a moderate variation in the susceptibility to these drugs in both forms of the parasite, with the amastigote form being more susceptible. Furthermore, a L. (L.) amazonensis resistant line to amphotericin B was selected in vitro. The in vivo assays were performed using BALB/c mice infected with the wild-type strain of L. (L.) amazonensis, the resistant line and a clinical isolate of the same species from a patient who did not respond to this drug. Animals infected with these three strains were treated with amphotericin B for 20 days intraperitoneally. For infections with the wild-type strain, treated animals showed a significant reduction in the size of the lesion and in the parasite burden in a dose-dependent manner. However, the groups of animals infected with the clinical isolate or with the resistant line did not show a reduction in the size of the lesion, nor in the parasite burden in any of the groups treated with amphotericin B. These results demonstrated that both the amphotericin B resistant line and the clinical isolate previously exposed to the drug in the clinic did not respond to the in vivo treatment of amphotericin B. These findings may contribute to assess the limitations of amphotericin B and of miltefosine for the treatment of tegumentary leishmaniasis in BrazilMestradoRelações Antrópicas, Meio Ambiente e ParasitologiaMestra em Biologia AnimalFAPESP2020/01948-1CAPES001[s.n.]Coelho, Adriano Cappellazzo, 1978-Giorgio, SelmaReimão, Juliana QueroUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia AnimalUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASFerreira, Bianca Alves, 1997-20222022-03-04T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (92 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/3392FERREIRA, Bianca Alves. Investigação da suscetibilidade à anfotericina B e à miltefosina em isolados clínicos de "Leishmania" spp.: estudos "in vitro" e "in vivo" = Investigation of susceptibility to amphotericin B and miltefosine in clinical isolates of "Leishmania" spp.: "in vitro" and "in vivo" studies. 2022. 1 recurso online (92 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/3392. 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