Desenvolvimento de carreadores lipídicos nanoestruturados e hidrogel híbrido com ação antitumoral e anestésica para o tratamento de melanoma

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Moura, Ludmilla David de, 1991-
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/2442
Resumo: Orientadores: Eneida de Paula, Lígia Nunes de Morais Ribeiro
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spelling Desenvolvimento de carreadores lipídicos nanoestruturados e hidrogel híbrido com ação antitumoral e anestésica para o tratamento de melanomaDevelopment of nanostructured lipid carriers and hybrid hydrogel with antitumoral and anesthetic action for melanoma treatmentCarregadores lipídicos nanoestruturadosHidrogéisLidocaínaDocetaxelMelanomaNanostructured lipidic carriersHydrogelsLidocaineDocetaxelMelanomaOrientadores: Eneida de Paula, Lígia Nunes de Morais RibeiroTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: O melanoma é o carcinoma de pele mais agressivo. A nanotecnologia traz novas opções terapêuticas para seu tratamento, considerando a baixa resposta e resistência à quimioterapia das células do melanoma. Carreadores lipídicos nanoestruturados (NLC) são sistemas de entrega ideais para encapsular fármacos hidrofóbicos, como o antineoplásico docetaxel (DTX). Adicionalmente, a adsorção dos NLC em hidrogéis produz um sistema híbrido adequado para aplicação tópica. Além disso, hidrogéis formados por biopolímeros naturais como xantana e quitosana estimulam a cicatrização de feridas e possuem propriedades bactericidas e antifúngicas intrínsecas. Neste trabalho desenvolvemos por planejamento fatorial uma formulação (NLCDTX) posteriormente incorporada em hidrogel de xantana-quitosana contendo lidocaína (LDC) com atividade anticâncer e anestésica. NLCDTX mostrou excelentes propriedades físico-químicas (tamanho = 211,5 nm; polidispersão = 0,149; potencial zeta = - 21,0 mV; 1013 nanopartículas/mL e estabilidade de 12 meses) e grande (96,0%) eficiência de encapsulação de DTX. Na caracterização do hidrogel híbrido, a microscopia eletrônica de varredura (MEV) revelou superfície rugosa, enquanto a análise reológica revelou as propriedades viscoelásticas inerentes do hidrogel. A ação farmacológica da nova formulação foi testada in vitro e in vivo em comparação com docetaxel comercial trihidratado (DTXT-HYD). Ensaios in vitro em fibroblastos murinos (NIH/3T3), melanomas murino (B16-F10) e humano (SK-MEL-103) e queratinócitos humanos (HaCaT) revelaram que as formulações controle (NLCCTRL e HGelCTRL) não foram citotóxicas. Nestas células, houve redução da citotoxicidade do DTX após encapsulação nas nanopartículas, em suspensão (NLCDTX) ou no hidrogel híbrido (HGel-NLCDTX). De modo geral, os resultados mostraram redução da viabilidade celular de células tumorais (B16-F10 e SK-MEL-103) e não tumorais (NIH/3T3 e HaCaT), com resposta tempo-dose dependentes em até 72h de tratamento. A adição de LDC ao sistema híbrido (HGel-NLCDTX-LDC) aumentou a citotoxicidade. Nos testes in vivo, em camundongos C57BL/6 com melanoma induzido por modelo ortotópico com células B16-F10, os tratamentos por via tópica (TP) utilizando os hidrogéis reduziram o crescimento tumoral em comparação ao grupo controle-positivo, com taxa de inibição aproximada de 62,73% (HGel-LDC) e 58,67% (HGel-NLCDTX-LDC) do volume tumoral. Já os tratamentos por via intratumoral (IT) se mostraram mais eficazes na redução do melanoma, com taxas de inibição do volume tumoral de 94,95% para DTXT-HYD IT; 73,80% para LDC IT; 97,92% para NLCDTX IT; 97,17% para NLCDTX + LDC IT; 96,97% para NLCDTX IT + HGel-LDC TP e 86,43% para HGel-NLCDTX-LDC IT. A avaliação geral terapêutica considerou ainda a taxa do volume metabólico do tumor e a glicólise total da lesão (por micro-PET/CT), efeitos adversos (análise bioquímica e morfológica do tumor, fígado, baço, rins, pulmão) e taxa de sobrevida – e permitiu concluir que os tratamentos utilizando NLCDTX + LDC IT e NLCDTX IT + HGel-LDC TP apresentaram os melhores efeitos terapêuticos, com eficácia próxima ou superior à formulação comercial (DTXT-HYD), sem efeitos adversos evidentes e com 100 % de taxa de sobrevida. A atividade anestésica do sistema híbrido foi comprovada. Esses resultados endossam tais sistemas como formulações promissoras para o tratamento do melanoma e demonstram o duplo efeito terapêutico da lidocaína (como anestésico e antineoplásico)Abstract: Melanoma is the most aggressive skin carcinoma. Considering the low response and resistance to chemotherapy of melanoma cells, nanotechnology brings new therapeutic options for its treatment. Nanostructured lipid carriers (NLC) are ideal drug-delivery systems to encapsulate hydrophobic drugs, such as the anticancer docetaxel (DTX). Further adsorption of NLC in hydrogels produces a hybrid system suitable for topical application. Moreover, hydrogels formed by natural biopolymers such as xanthan and chitosan stimulate wound healing and have intrinsic bactericidal and antifungal properties. In this work, we developed by Design of Experiments a formulation of NLCDTX that was further incorporated in a xanthan-chitosan hydrogel containing lidocaine (LDC) to promote synergistic anticancer and analgesia effects. NLCDTX showed excellent physicochemical properties (size = 211.5 nm, polydispersity = 0.149, zeta potential = - 21.0 mV, 1013 nanoparticles/mL, 12 months shelf stability) and high (96.0 %) DTX-encapsulation efficiency. Morphological analysis by SEM revealed the rough surface of the hydrogel while rheological analysis confirmed its inherent viscoelastic properties. In vitro and in vivo assays compared the formulations effects with those elicited by commercial docetaxel (DTXT-HYD). In vitro assays on murine fibroblasts (NIH/3T3), murine (B16-F10) and human (SK-MEL-103) melanomas and human keratinocytes (HaCaT) revealed that the control formulations (NLCCTRL and HGelCTRL) were not cytotoxic. In these cells, a reduction in the cytotoxicity of DTX was observed after encapsulation in nanoparticles, in suspension (NLCDTX) or in the hybrid hydrogel (HGel-NLCDTX). In general, the results showed a time and dose-dependent reduction in cell viability both on tumor (B16-F10 and SK-MEL-103) and non-tumor (NIH/3T3 and HaCaT) cells in up to 72 h of treatment. Addition of LDC to the hybrid system (HGel-NLCDTX-LDC) increased cytotoxicity. In vivo tests in C57BL/6 mice with melanoma induced by the orthotopic model with B16-F10 cells indicated that topical treatments (TP) with hydrogels showed reduced the tumor growth compared to the positive control group, with inhibition rates of the tumor volume of ca. 62.73% (HGel-LDC) and 58.67% (HGel-NLCDTX-LDC). Intratumoral (IT) treatments were more effective in reducing melanoma voulme, with inhibition rates of 94.95% for DTXT-HYD IT; 73.80% for LDC IT; 97.92% for NLCDTX IT; 97.17% for NLCDTX + LDC IT; 96.97% for NLCDTX IT + HGel-LDC TP and 86.43% for HGel-NLCDTX-LDC IT. For the overall therapeutic assessment other parameters were considered such as tumor metabolic volume and total lesion glycolysis (by micro-PET-CT), adverse effects (biochemical and morphological analysis in tumor, liver, spleen and kidney) and survival rate. Based on them we conclude that the treatments using NLCDTX + LDC IT and NLCDTX IT + HGel-LDC TP had the best therapeutic effects, with efficacy close to or superior to the commercial formulation (DTXT-HYD), without evident adverse effects and with a 100% survival rate. The antinociceptive effect (tail-flick test) of the hybrid system was confirmed. These results support such systems as promising formulations for the treatment of melanoma and demonstrate the dual therapeutic effect of lidocaine (as anesthetic and antineoplastic)DoutoradoBioquímicaDoutora em Biologia Funcional e MolecularCAPES130258-0/2021[s.n.]Paula, Eneida de, 1963-Ribeiro, Lígia Nunes de Morais, 1986-Chorilli, MarlusFerreira, Carmen VeríssimaFranz-Montan, MichelleUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Funcional e MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASMoura, Ludmilla David de, 1991-20212021-09-20T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (169 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/2442MOURA, Ludmilla David de. Desenvolvimento de carreadores lipídicos nanoestruturados e hidrogel híbrido com ação antitumoral e anestésica para o tratamento de melanoma. 2021. 1 recurso online (169 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/2442. 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