Estudos estruturais da interação entre RAR e correpressores em condição normal e patológica : Structural studies of the interaction of normal and pathological RAR with corepressors

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Doratioto, Tábata Renée, 1992-
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/3159
Resumo: Orientadores: Ana Carolina Migliorini Figueira, Albane le Maire
id UNICAMP-30_eea95d0f8231b7b8f7978674f1acafb7
oai_identifier_str oai::1237679
network_acronym_str UNICAMP-30
network_name_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository_id_str
spelling Estudos estruturais da interação entre RAR e correpressores em condição normal e patológica : Structural studies of the interaction of normal and pathological RAR with corepressorsStructural studies of the interaction of normal and pathological RAR with corepressorsBiofísica de receptores nuclearesReceptores nuclearesReceptor de ácido retinóico alfaLeucemia promielocítica agudaNuclear receptor biophysicsNuclear receptorsRetinoic acid receptor alphaLeukemia, Promyelocytic, AcuteOrientadores: Ana Carolina Migliorini Figueira, Albane le MaireTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: O Receptor de Ácido Retinóico (RAR) é uma proteína pertencente à família dos receptores nucleares que atua na transcrição de genes relacionados ao crescimento e proliferação celular, homeostase e no metabolismo. Essa regulação da transcrição é mediada pela interação com seu ligante natural, o ácido retinóico. Na presença desse ligante, o RAR é capaz de recrutar moléculas coativadoras que interagem com outras proteínas da maquinaria de transcrição. Porém, na ausência do ligante, o RAR consegue reprimir a transcrição ao interagir com moléculas correpressoras, que são proteínas multidomínios capazes de recrutar enzimas que impedem a maquinaria de transcrição de atuar em determinado gene. Anomalias neste tipo de regulação podem relacionar o RAR e outros RNs a doenças, como é o caso da Leucemia Promielocítica Aguda (APL), uma condição patológica que resulta em uma alta proliferação de células promielóides anormais. Nesta condição, o RAR é expresso fusionado à Proteína da Leucemia Mielóide (PML) e se mantem inativo, sendo que a hipótese mais aceita é que esta fusão PML-RAR dificulta o desligamento de moléculas correpressoras, e por consequência, impede que haja a ativação de genes que diferenciem essas células promielóides. Esta tese buscou compreender detalhes moleculares do mecanismo de repressão nos quais essas proteínas estão envolvidas. Para isso foram realizados diversos ensaios que consistem primeiramente na (a) expressão das proteínas normais (selvagem) e de condição patológica (mutante PLM-RAR), (b) estudos de interação entre RAR/PML-RAR e correpressores, bem como sua interação nos complexos com RXR e DNA, (c) montagem dos complexos com correpressores, e (d) estudos estruturais dessas proteínas e complexos.Os resultados obtidos nesta pesquisa apontam para uma nova abordagem no entendimento de como a presença da proteína PML-RAR atua na APL. Ensaios de DLS e de estabilidade térmica apontam para a capacidade do PML-RAR de gerar grandes complexos organizados, com características beta-amiloides, como identificado em ensaios de ThT. Através destes resultados levantamos a hipótese de que o PML-RAR, ao formar estes grandes complexos, impede a ação do RAR nas vias de regulação gênica (interação com DNA e correguladores) e do PML nas suas funções nucleares, através do sequestro de proteínas normais/selvagens (RAR e PML)Abstract: The Retinoic Acid Receptor (RAR) is part of the nuclear receptors superfamily , and acts as transcription regulators of genes related to cell growth and proliferation, homeostasis and metabolism. This process is mediated by the interaction of RAR with its natural ligand, the retinoic acid. In the presence of its ligand, RAR is able to recruit coactivators that are capable of interacting with other proteins from the transcription machinery. However, in the absence of ligand, RAR can repress transcription by interacting with corepressors, which are multidomain proteins capable of recruiting enzymes that prevent transcription machinery to function in a particular gene. In this way many diseases are related to RAR and to nuclear receptors in general. This is the case of acute promyelocytic leukemia (APL), a pathological condition which presents a high promieloids abnormal cell proliferation . This occurs because the RAR is expressed fused to Protein Myelogenous Leukemia (PML), and behaves repressed. Until now, the most accepted explanation for this repression is that RAR-PML impairs the corepressors' dissociation and, consequently, prevents the activation of genes that are involved in these promieloid cells differentiation. In this sense, this study aimed to understand the molecular mechanism of repression in which RAR is involved. For this purpose, several tests which consist primarily on (a) expression of normal proteins (wild type) and in pathological conditions (PLM-RAR mutant) were performed together with (b) the study of the nuclear receptors and corepressores interactions , as well as, the interaction of these complexes with DNA, (c) the assembling of the NR-corepressores complexes , and (d) the structural studies of these complexes. The results obtained in this research point to a new approach in understanding how the presence of the PML-RAR protein acts in the APL. DLS and thermal stability assays point to the ability of PML-RAR to generate large organized complexes, with beta-amyloid characteristics, as identified in ThT assay. Through these results we raise the hypothesis that PML-RAR, when forming these large complexes, prevents the action of RAR in the pathways of gene regulation (interaction with DNA and co-regulators) and PML in its nuclear functions, through the sequestration of normal/wild proteins (RAR and PML)DoutoradoFármacos, Medicamentos e Insumos para SaúdeDoutora em CiênciasFAPESP2016/02348-2CAPES001[s.n.]Figueira, Ana Carolina Migliorini, 1980-Le Maire, AlbaneDias, Sandra Martha GomesSantos, Guilherme MartinsCordeiro, Artur TorresRego, Eduardo MagalhãesUniversidade Estadual de Campinas. Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biociências e Tecnologia de Produtos BioativosUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASDoratioto, Tábata Renée, 1992-20202020-08-26T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (175 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/3159DORATIOTO, Tábata Renée. Estudos estruturais da interação entre RAR e correpressores em condição normal e patológica: Structural studies of the interaction of normal and pathological RAR with corepressors. 2020. 1 recurso online (175 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/3159. Acesso em: 15 mai. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1237679Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2022-03-21T10:59:52Zoai::1237679Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2022-03-21T10:59:52Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
dc.title.none.fl_str_mv Estudos estruturais da interação entre RAR e correpressores em condição normal e patológica : Structural studies of the interaction of normal and pathological RAR with corepressors
Structural studies of the interaction of normal and pathological RAR with corepressors
title Estudos estruturais da interação entre RAR e correpressores em condição normal e patológica : Structural studies of the interaction of normal and pathological RAR with corepressors
spellingShingle Estudos estruturais da interação entre RAR e correpressores em condição normal e patológica : Structural studies of the interaction of normal and pathological RAR with corepressors
Doratioto, Tábata Renée, 1992-
Biofísica de receptores nucleares
Receptores nucleares
Receptor de ácido retinóico alfa
Leucemia promielocítica aguda
Nuclear receptor biophysics
Nuclear receptors
Retinoic acid receptor alpha
Leukemia, Promyelocytic, Acute
title_short Estudos estruturais da interação entre RAR e correpressores em condição normal e patológica : Structural studies of the interaction of normal and pathological RAR with corepressors
title_full Estudos estruturais da interação entre RAR e correpressores em condição normal e patológica : Structural studies of the interaction of normal and pathological RAR with corepressors
title_fullStr Estudos estruturais da interação entre RAR e correpressores em condição normal e patológica : Structural studies of the interaction of normal and pathological RAR with corepressors
title_full_unstemmed Estudos estruturais da interação entre RAR e correpressores em condição normal e patológica : Structural studies of the interaction of normal and pathological RAR with corepressors
title_sort Estudos estruturais da interação entre RAR e correpressores em condição normal e patológica : Structural studies of the interaction of normal and pathological RAR with corepressors
author Doratioto, Tábata Renée, 1992-
author_facet Doratioto, Tábata Renée, 1992-
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Figueira, Ana Carolina Migliorini, 1980-
Le Maire, Albane
Dias, Sandra Martha Gomes
Santos, Guilherme Martins
Cordeiro, Artur Torres
Rego, Eduardo Magalhães
Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Biologia
Programa de Pós-Graduação em Biociências e Tecnologia de Produtos Bioativos
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
dc.contributor.author.fl_str_mv Doratioto, Tábata Renée, 1992-
dc.subject.por.fl_str_mv Biofísica de receptores nucleares
Receptores nucleares
Receptor de ácido retinóico alfa
Leucemia promielocítica aguda
Nuclear receptor biophysics
Nuclear receptors
Retinoic acid receptor alpha
Leukemia, Promyelocytic, Acute
topic Biofísica de receptores nucleares
Receptores nucleares
Receptor de ácido retinóico alfa
Leucemia promielocítica aguda
Nuclear receptor biophysics
Nuclear receptors
Retinoic acid receptor alpha
Leukemia, Promyelocytic, Acute
description Orientadores: Ana Carolina Migliorini Figueira, Albane le Maire
publishDate 2020
dc.date.none.fl_str_mv 2020
2020-08-26T00:00:00Z
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv https://hdl.handle.net/20.500.12733/3159
DORATIOTO, Tábata Renée. Estudos estruturais da interação entre RAR e correpressores em condição normal e patológica: Structural studies of the interaction of normal and pathological RAR with corepressors. 2020. 1 recurso online (175 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/3159. Acesso em: 15 mai. 2024.
url https://hdl.handle.net/20.500.12733/3159
identifier_str_mv DORATIOTO, Tábata Renée. Estudos estruturais da interação entre RAR e correpressores em condição normal e patológica: Structural studies of the interaction of normal and pathological RAR with corepressors. 2020. 1 recurso online (175 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/3159. Acesso em: 15 mai. 2024.
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.relation.none.fl_str_mv https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1237679
Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDF
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
1 recurso online (175 p.) : il., digital, arquivo PDF.
dc.publisher.none.fl_str_mv [s.n.]
publisher.none.fl_str_mv [s.n.]
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron:UNICAMP
instname_str Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron_str UNICAMP
institution UNICAMP
reponame_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
collection Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository.name.fl_str_mv Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository.mail.fl_str_mv sbubd@unicamp.br
_version_ 1799138568996651008

Registros relacionados