Influências da fosforilação de PPARgama no recrutamento de coativadores

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Dias, Marieli Mariano Gonçalves, 1990-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637597
Resumo: Orientador: Ana Carolina Migliorini Figueira
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spelling Influências da fosforilação de PPARgama no recrutamento de coativadoresInfluences of PPARgamma phosphorylation on coactivator recruitmentReceptores nuclearesPPAR gamaCoativadores de receptor nuclearFosforilaçãoNuclear receptorsPPAR gammaNuclear receptor coactivatorsPhosphorylationOrientador: Ana Carolina Migliorini FigueiraDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: O receptor ativador de proliferação de peroxissomos gama (PPAR"gama" é o regulador mestre de processos como a adipogênese, metabolismo geral lipídeos e sensibilidade à insulina. Sua ativação acontece através da ligação a pequenas moléculas que induzem o recrutamento de proteínas coativadoras, levando a transcrição de genes-alvo. Farmacologicamente, ele tem sido utilizado como alvo de medicamentos sensibilizadores de insulina, como as Tiazoldinedionas (TZDs), agonistas sintéticos do PPAR"gama". Esses fármacos, apesar de eficazes no controle da glicemia, exibem sérios efeitos colaterais a longo prazo e por isso apresentam limitações quanto a sua utilização. Alguns estudos demonstram que os efeitos antidiabéticos das TZDs não são decorrentes da ativação do PPAR"gama", mas estão ligados à inibição da fosforilação da S273, localizada no sítio de ligação à ligantes do receptor. Assim, a presença de um agonista no sítio impediria essa fosforilação, e consequentemente reestabeleceria a expressão dos genes desregulados em razão da fosforilação. Neste trabalho foi demonstrado, através de ensaios de gene repórter com mutantes para a Ser273, que a inibição dessa fosforilação leva a um aumento na ativação do receptor. Além disso, foi verificado por ensaios de duplo híbrido de mamífero que os coativadores PGC1-"alfa" e TIF2 são afetados por essa fosforilação, tendo sua interação com o receptor diminuída na presença da fosforilação. Porém o coativador TRAP220 não se mostrou responsivo à essa fosforilação. Esses resultados mostram que essa fosforilação pode alterar a atividade transcricional do PPAR"gama" através do recrutamento diferencial de alguns coativadores, o que pode levar a desregulação da expressão dos genes-alvoAbstract: The Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma (PPAR"gama") has been evidenced as a master regulator of various processes such as adipogenesis, general lipid metabolism, and insulin sensitivity. Its activation happens through the binding to small molecules that induce the recruitment of coactivating proteins, leading to the transcription of target genes. Pharmacologically, it has been used as a target for insulin-sensitizing drugs, such as Thiazolidinediones (TZDs), synthetic PPAR"gama" agonists. These drugs, although effective in controlling glycemia, have serious long-term side effects and therefore have limitations on their use. Some studies demonstrate that the antidiabetic effects of TZDs are not due to the activation of PPAR"gama" but are linked to the inhibition of S273 phosphorylation located at the binding site of the receptor ligands. Thus, the presence of an agonist at the site would prevent such phosphorylation, and consequently reestablish the expression of the deregulated genes by reason of phosphorylation. In this work, we demonstrated by reporter gene assays with mutants for Ser273 that the inhibition of this phosphorylation leads to increased receptor activation. In addition, we found by mammalian two-hybrid assays that the coactivators PGC1-"alfa" and TIF2 are affected by this phosphorylation and that their interaction with the receptor is decreased in the presence of phosphorylation. Meanwhile, the coactivator TRAP220 did not show responsive to this phosphorylation. These results demonstrate that this phosphorylation can alter the transcriptional activity of PPAR"gama" through the differential recruitment of some coactivators, which may lead to deregulation of the expression of the target genesMestradoBioquímicaMestra em Biologia Funcional e MolecularCAPES88882.329749/2019-01FAPESP2016/22246-0[s.n.]Figueira, Ana Carolina Migliorini, 1980-Miguel, Danilo CicconeCassago, Carolina Aparecida de GuzziUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Funcional e MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASDias, Marieli Mariano Gonçalves, 1990-20192019-07-26T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (103 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637597DIAS, Marieli Mariano Gonçalves. Influências da fosforilação de PPARgama no recrutamento de coativadores. 2019. 1 recurso online (103 p.) 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