O fator de neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) como proteína importante para os efeitos terapêuticos do plasma rico em plaquetas em modelo de osteoartrite experimental : Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) as an important protein for therapeutic effects of platelet-rich plasma in an experimental osteoarthritis model

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Malange, Kauê Franco, 1989-
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/2422
Resumo: Orientador: Carlos Amílcar Parada
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spelling O fator de neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) como proteína importante para os efeitos terapêuticos do plasma rico em plaquetas em modelo de osteoartrite experimental : Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) as an important protein for therapeutic effects of platelet-rich plasma in an experimental osteoarthritis modelBrain-derived neurotrophic factor (BDNF) as an important protein for therapeutic effects of platelet-rich plasma in an experimental osteoarthritis modelOsteoartritePlasma rico em plaquetasDorFator neurotrófico derivado do cérebroOsteoarthritisPlatelet-rich plasmaPainBrain-derived neurotrophic factorOrientador: Carlos Amílcar ParadaTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: Dentre as terapias promissoras para o reparo articular e controle da dor crônica na osteoartrite (OA) destaca-se o plasma rico em plaquetas. Ao liberarem várias proteínas quando ativadas no sítio injuriado, as plaquetas condicionam o reparo tecidual por regularem o processo inflamatório, induzirem ao anabolismo tecidual e cicatrização. Desta forma, em relação as cirurgias de artroplastia, a terapia PRP tem se mostrado mais eficaz por levar ao articular preservando o aspecto natural da articulação e possibilitando o controle da dor crônica, que em muitos casos não se resolve após as intervenções cirúrgicas. Fora do sistema nervoso central, as plaquetas são a maior fonte do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), tendo concentrações de 100 a 1000x mais em relação a células neuronais. Dentre as atividades terapêuticas exercidas pelo BDNF e com aplicação frente a fisiopatologia da OA destacam-se as suas ações anti-inflamatória, antiapoptótica e antioxidante. Estudos apontam que há uma liberação de BDNF por células sinoviais advindas de articulações osteoartriticas e que esta proteína também se encontra em elevada concentração no fluido sinovial, tendo uma relação direta com o prognóstico clínico de pacientes. Assim, considerando as plaquetas como uma importante fonte terapêutica de BDNF e a possível relação deste fator neurotrófico com o reparo articular, o objetivo deste trabalho foi avaliar a contribuição do BDNF nos efeitos de reparo induzidos pelo PRP em um modelo experimental de osteoartrite. Inicialmente foi realizada a caracterização do PRP obtido, o qual pode ser designado como plasma rico em plaquetas e pobre em leucócitos (LPPRP). Posteriormente, em nossas análises in vitro foi possível constatar que as plaquetas ativadas por Ca2+ liberam BDNF e este suprimiu a polarização de macrófagos M1 induzida pelo LPS. Nas análises ex vivo realizadas com animais submetidos ao modelo MIA de OA observou-se que o receptor Trk-B está envolvido nos efeitos terapêuticos do LPPRP sobre a modulação das citocinas inflamatórias IL-1? e TNF-?, e sobre as lesões articulares desencadeadas no modelo MIA. Além disso, por modular a inflamação crônica no modelo MIA, prevenindo a degeneração articular e lesão de fibras sensoriais (codificada pela redução da expressão do marcador ATF-3) o tratamento com LPPRP foi capaz de promover in vivo a melhora funcional em animais submetidos ao modelo de OA, aliviando a hiperalgesia e possibilitando ao aumento significativo em parâmetros de marcha que se encontram debilitados no modelo MIA, como print area, max contact area, e print width. Complementarmente, o Trk-B parece ser essencial para os efeitos do LPPRP, uma vez que em presença de ANA-12 tais efeitos sob a expressão de ATF-3 e melhora funcional foram significativamente revertidos. Assim, os resultados indicam que o BDNF parece ser essencial nos mecanismos de reparo articular induzido pelo LPPRP, sobretudo com relação a modulação da inflamação e cicatrização. Tais achados contribuem para o esclarecimento sobre o papel do BDNF na homeostase articular, abrindo espaço para a discussão de como moléculas tipicamente restritas em sua funcionalidade ao sistema nervoso central também podem executar funções reparo em tecidos não neuronaAbstract: Platelet rich plama (PRP) represents one of the promising therapies for joint repair and control of chronic pain in osteoarthritis (OA). By releasing several proteins when activated in the injured site, platelets affect tissue repair regulating the inflammatory process, and triggering tissue anabolism and healing. Thus, in relation to arthroplasty surgeries, PRP therapy has been shown to be more effective for providing a gradual resumption of joint homeostasis, preserving the natural aspect of joint compartment, and enabling the control of chronic pain, which in many cases does not resolve after surgical interventions. Outside the central nervous system, platelets represent the major source of brain-derived neurotrophic factor (BDNF), with concentrations ranging from 100 to 1000 more in relation to neuronal cells that synthesize this growth factor. Among the therapeutic activities performed by BDNF and its receptor (Trk-B) with potential application in the pathophysiology of osteoarthritis, its anti-inflammatory, anti-apoptotic and antioxidant actions stand out. Studies show that there is a release of BDNF by synovial cells from osteoarthritic joints and that this protein is also found in high concentration in synovial fluid, having a direct relationship with the clinical prognosis of patients. Thus, considering platelets as an important therapeutic source of BDNF and the possible relationship of this neurotrophic factor with joint repair, the aim of this study was to evaluate the contribution of BDNF in the repair effects induced by PRP in an experimental model of osteoarthritis. Initially, the characterization of the PRP obtained was performed, which can be designated as platelet-rich and leukocyte-poor plasma (LPPRP). Later, in our in vitro analysis, it was possible to verify that platelets activated by Ca2+ release BDNF and this suppressed the polarization of M1 macrophages induced by LPS. In ex vivo analyzes performed with animals submitted to the MIA model of OA, it was observed that the Trk-B receptor is involved in the therapeutic effects of LPPRP on the modulation of inflammatory cytokines IL-1? and TNF-?, and on joint damage triggered in the MIA model. In addition, by modulating chronic inflammation in the MIA model, preventing joint degeneration and damage to sensory fibers (coded by reduced expression of the ATF-3 marker), LPPRP treatment was able to promote in vivo functional improvement in animals submitted to OA model, relieving hyperalgesia, and enabling a significant increase in gait parameters that are impaired in the MIA model, such as print area, max contact area, and print width. In addition, Trk-B appears to be essential for the effects of LPPRP, since in the presence of ANA-12 such effects under ATF-3 expression and functional improvement were significantly reversed. Thus, the results indicate that BDNF appears to be essential in the mechanisms of joint repair induced by LPPRP, especially about modulation of inflammation and healing. These findings contribute to clarifying the role of BDNF in joint homeostasis, opening space for the discussion of how molecules typically restricted in their functionality to the central nervous system can also perform repair functions in non-neuronal tissuesDoutoradoFisiologiaDoutor em Biologia Funcional e MolecularFAPESP2018/10205-2CAPES0[s.n.]Parada, Carlos Amílcar, 1960-Oliveira, Carolina CaliariFerrari, Luiz FernandoOliveira, Maria Cláudia Gonçalves deChacur, MaruciaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Funcional e MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASMalange, Kauê Franco, 1989-20212021-12-06T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (256 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/2422MALANGE, Kauê Franco. O fator de neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) como proteína importante para os efeitos terapêuticos do plasma rico em plaquetas em modelo de osteoartrite experimental: Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) as an important protein for therapeutic effects of platelet-rich plasma in an experimental osteoarthritis model. 2021. 1 recurso online (256 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/2422. 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