Modelagem molecular e síntese de novos agentes reversores de latência dos reservatórios do vírus HIV

• Autor(a) principal: Rodrigues, Beatriz Meduqui [UNESP]
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNESP
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11449/244029
• topic: HIV; Kick and kill; Agentes reversores de latência; HDAC; Latency reversal agentes

O vírus da imunodeficiência humana (HIV) é o causador da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA). Apesar de terem ocorridos muitos avanços com o desenvolvimento da terapia antirretroviral (TARV), dados de 2021 mostraram que 38,4 milhões de pessoas no mundo viviam com o HIV, ocorrendo 1,5 milhão de novos casos no referente ano e 650.000 mortes por doenças relacionadas a SIDA. A TARV não é capaz de eliminar totalmente o vírus do organismo do indivíduo contaminado, permanecendo um reservatório latente em locais como o sistema linfático, que possui acesso restrito aos fármacos. Com a interrupção do tratamento, o vírus volta a se replicar novamente. O uso de agentes reversores de latência (ARLs) do vírus HIV têm sido empregados na estratégia “kick and kill”, com o objetivo de reativação do vírus latente (“kick”) e sua posterior eliminação (“kill”). Dentre os ARLs, temos os Inibidores de Histona Deacetilase (HDACi). Além disso, estratégias de direcionamento de fármacos ao sistema linfático através do aumento da massa molecular e da lipofilicidade dos compostos, vem sendo descritas na literatura. Neste trabalho, realizamos a modelagem molecular, síntese e caracterização de inibidores de HDAC-3 acoplados com ácidos graxos visando promover o aumento da lipofilicidade e direcionamento ao sistema linfático. Os compostos foram inicialmente avaliados por meio de estudos in silico e tiveram seus valores de Log P teóricos determinados. A caracterização foi realizada por RMN de 1H e 13C e infravermelho (IV). Os valores de Log P experimentais foram determinados por HPLC-UV (C18, fase móvel MeOH:H2O, fluxo 1mL/min, λ = 210 nm). A caracterização por meio do RMN e IV sugerem a obtenção dos compostos de interesse, com rendimentos globais de 45- 53%. Os testes in silico demonstram potencial capacidade de inibição da enzima HDAC, com docking score variando de -8,369 à -6,078. Os valores de Log P experimental (de 4,89 a >6,5) justificam que esses compostos podem ser direcionados ao sistema linfático.