Estudo de ADME de candidatos a fármacos para o tratamento da leishmaniose visceral e tripanossomíase americana

• Autor(a) principal: Silva, Bruna Cristina Ulian
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNESP
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11449/181058
• topic: Leishmaniose;; Tripanossomíase; ADME; Caco-2; Microssomos.; Microsomes

Estudos precoces de ADME podem agilizar o processo de desenvolvimento de novos fármacos, selecionando os mais promissores para futuros estudos farmacocinéticos. Nesse sentido, e considerando a necessidade de novos tratamentos para a leishmaniose visceral e para a tripanossomíase americana, as moléculas LINS03006, LINS03011 e LINS03013 com ação sobre o Trypanosoma cruzi e a Leishmania infantum foram desenvolvidas por pesquisadores da UNIFESP/Diadema. O presente trabalho teve como objetivo realizar estudos físico-químicos e de ADME para a seleção das moléculas LINS mais promissoras para futuros estudos in vivo. Métodos analíticos e bioanalíticos por UHPLC/UV foram desenvolvidos para a quantificação dos compostos nos ensaios realizados. Foram realizados estudos de estabilidade química em diferentes pHs (1,2; 7,4 e 8,8), estabilidade metabólica em microssomos de rato e humano, estabilidade ex vivo, coeficientes de partição (log P) e permeabilidade em células Caco-2. Os compostos apresentaram estabilidade de até 24 horas em todos os pHs avaliados, levando à expectativa de que na administração oral não ocorrerá degradação decorrente do pH estomacal, sanguíneo e duodenal. O estudo em plasma de rato resultou, para todos os compostos, estabilidade em tempo suficiente – ao menos 6 horas – com expectativa de que ocorra efeito in vivo. Nos estudos de logP, os compostos apresentam características lipofílicas, favorecendo a permeabilidade e o clearance hepático. No ensaio de permeabilidade, os compostos LINS apresentaram Papp> 5,0 x E-06 cm/s, podendo ser classificados como de média ou alta permeabilidade, dessa forma, há expectativa de absorção através do epitélio intestinal. Na estabilidade metabólica em microssomos de ratos, os compostos LINS03006 e LINS03013 demonstraram ser substratos das enzimas do citocromo P450, diferente do LINS03011. Em microssomos humano nenhum dos compostos LINS apresentaram degradação, evidenciando que o clearance hepático não é a principal via de eliminação em humanos. Os resultados obtidos demonstram que as moléculas apresentam características adequadas à continuidade do desenvolvimento.