Estudo de ADME de compostos derivados do ácido pirazinóico com atividade antimicobacteriana

• Autor(a) principal: Franchin, Taísa Busaranho [UNESP]
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNESP
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11449/181126
• topic: Tuberculose; ADME; Caco2; Microssomas; Tuberculosis; Microsomes

A tuberculose é uma doença infectocontagiosa provocada pelo Mycobacterium tuberculosis que apesar de reconhecida a muitos anos, ainda tem ocorrência frequente na sociedade, assim como os casos de resistência aos medicamentos, que tem apresentado aumento significativo nos últimos anos. Na busca de novas estratégias para o tratamento, pesquisadores da Unifesp-Diadema desenvolveram novos compostos com potencial atividade antimicobacteriana, denominados pirazinoato de metila (I), pirazinoato de etila (II), pirazinoato de butila (III) e 2-(pirazina-2-carboniloxi)etill pirazina-2-carboxilato (IV), derivados do ácido pirazinóico, principal metabólito da pirazinamida. Ensaios in vitro como a avalição de propriedades físico-químicas e ensaios que avaliam a absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME), auxiliam na predição das características farmacocinéticas em um estágio inicial do desenvolvimento, permitindo a seleção dos melhores candidatos a novos fármacos. O presente estudo teve como objetivo a realização de screening físico-químico (determinação do coeficiente de partição e da estabilidade química nos pHs de 1,2; 7,4 e 8,8) e ensaios de ADME (cálculo da permeabilidade aparente em monocamada de células Caco-2, a avaliação da estabilidade metabólica em microssoma de ratos e de humanos e avaliação da estabilidade em plasma de rato). Os compostos apresentaram logP de valor negativo, indicando hidrofilicidade e foi observada estabilidade frente os três pHs avaliados. A permeabilidade aparente calculada para os compostos I, II, III e IV resultou em valores de 4,66 x10-6; 4,14 x10-6; 66 x10-6 e 1,61x10-6 cm/s, e estes valores indicam boa expectativa de absorção, com destaque para III, cujo resultado traz expectativas de absorção completa. Os compostos apresentaram estabilidade metabólica frente as enzimas microssomais, de humanos e de ratos. Os compostos I e IV apresentaram instabilidade em plasma de rato em 8 horas, e os compostos II e III em 6 horas. Considerando o tempo prolongado para a ocorrência da degradação significativa, não há expectativas de que esta instabilidade comprometa a ação in vivo dos compostos. Os resultados obtidos trazem expectativas favoráveis a continuidade do desenvolvimento para as moléculas avaliadas, além de servirem como base para interpretação e planejamento de ensaios in vivo futuros.