Leishmanioses e derivados de furoxano e benzofuroxano: atividade biológica in vitro e in vivo e potenciais mecanismos de ação

• Autor(a) principal: Almeida, Letícia de [UNESP]
• Data de Publicação: 2017
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNESP
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/11449/150226
• topic: Leishmania; Atividade leishmanicida in vitro e in vivo; Furoxanos; Benzofuroxanos; Cisteíno proteases; Homeostase de cálcio

As leishmanioses são doenças causadas pelo protozoário parasito do gênero Leishmania e transmitidas pela picada do insetor vetor, o flebotomíneo. As leishmanioses apresentam diferentes manifestações clínicas, sendo elas leishmaniose cutânea, mucocutânea, cutânea difusa e visceral. Os fármacos atualmente disponíveis para o tratamento das leishmanioses apresentam diversos efeitos colaterais, além de problemas associados às vias de administração e surgimento de cepas resistentes. Os furoxanos e benzofuroxanos são compostos heterocíclicos contendo a função N-óxido com múltiplas atividades, incluindo anti-T. cruzi e anti-Leishmania. Neste trabalho, uma série de derivados de furoxano (compostos 3, 4a-b, 13a-b, e 14a-f) e benzofuroxano (7 e 8a-c) foram avaliados em ensaios in vitro frente as espécies L. (L.) amazonensis, L. (L.) mexicana e L. (L.) infantum. Os compostos foram também avaliados quanto à citotoxicidade em macrófagos murinos e quanto à sua capacidade de produção de óxido nítrico in vitro e em macrófagos infectados com o parasito. A atividade leishmanicida (EC50) dos derivados em estudo variou de 2,0 a 96,0 µM, enquanto que a citotoxicidade de 5,0 a 250,0 µM. A molécula doadora de óxido nítrico 14e revelou ser a mais promissora dentre os derivados analisados, exibindo ação pH-dependente. Adicionalmente, o derivado 14e mostrou ser capaz de inibir a enzima cisteíno protease de Leishmania, importante fator de virulência deste parasito. Estes ensaios mostraram que 14e inibe a isoforma recombinante de cisteíno protease B 2.8 (IC50 = 1,0 µM), com possível envolvimento da cisteíno protease A no mecanismo de ação desse derivado, como revelado em ensaios realizados com linhagens nocautes de L. (L.) mexicana para os genes codificadores destas enzimas. Estudos de biologia celular realizados indicaram ainda possível interação do 14e com outros alvos de ação, como alterações na homeostase do cálcio. Nos estudos in vivo realizados com hamsters infectados com L. (L.) infantum constatou-se que o tratamento com uma dose de 3,0 mg/Kg/dia do 14e levou a uma redução significativa da carga parasitária no baço (49,9%) e no fígado (54,2%) também não se verificou efeitos tóxicos pelas análises bioquímicas e histopatológicas conduzidas. Desta forma, este trabalho indica o derivado furoxano 14e como uma molécula promissora para o desenvolvimento de um agente leishmanicida.