Investigação da associação entre o polimorfismo rs2304256 no gene TYK2 e o diabetes mellitus tipo 1

• Autor(a) principal: Pellenz, Felipe Mateus
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/204109
• topic: Diabetes mellitus tipo 1; TYK2 quinase; Idade de início; Glicemia; Polimorfismo de nucleotídeo único; Genes MHC da classe II; Doadores de sangue; Polimorfismo genético

O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é causado pela destruição autoimune das células-beta pancreáticas, levando a ausência total de produção de insulina e fazendo com que os pacientes necessitem de insulina exógena para a sobrevivência. Essa doença é causada por uma complexa interação entre fatores ambientais e genéticos. Polimorfismos de troca única (SNPs) em mais de 60 genes estão associados ao desenvolvimento de DM1, sendo que SNPs no locus HLA de classe II (HLA DR/DQ) possuem o maior impacto na suscetibilidade à doença. SNPs em loci não-HLA parecem interagir com o HLA, aumentando ou diminuindo o risco de DM1. Em geral, estes genes não-HLA associados com a suscetibilidade ao DM1 estão expressos tanto no sistema imune quanto nas células-beta pancreáticas. Neste contexto, o gene tirosina quinase 2 (TYK2) é um novo gene candidato para o DM1, pois parece possuir um papel importante na regulação da apoptose das células-beta e na inflamação induzidas por citocinas, via modulação da rota do interferon- (IFN). Além disso, diversos SNPs no gene TYK2 já foram associados com outras doenças autoimunes, tais como lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla e artrite reumatoide. Entretanto, pouco se sabe em relação a associação de SNPs nesse gene e o DM1. O SNP rs2304256 tem sido associado com proteção para estas doenças autoimunes e, até o momento, somente dois estudos avaliaram a associação desse SNP e o DM1, sendo os resultados inconclusivos. Sendo assim, este trabalho teve como principal objetivo investigar a associação entre o SNP rs2304256 (C/A) no gene TYK2 e o DM1 em uma população do Brasil. Este estudo de caso-controle incluiu 478 pacientes com DM1 (casos) e 518 indivíduos sem DM1 (controles) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. O SNP rs2304256 (C/A) foi genotipado usando-se ensaio de discriminação alélica por PCR em tempo real, com sondas TaqMan MGB (Thermo Fisher Scientific). Além disso, os genótipos DR/DQ do HLA de classe II que são associados com maior risco para o DM1 foram usados para se controlar uma possível associação do SNP rs2304256 com o DM1 por esse locus. Os resultados deste trabalho mostram que as frequências genotípicas do SNP rs2304256 diferiram significativamente entre casos e controles (DM1: C/C 60,0%, C/A 33,7%, A/A 6,3% vs. controles: C/C 54,4%, C/A 31,9%, A/A 13,7%; p <0,0001). A frequência do alelo A foi de 23,1% entre os pacientes com DM1 e de 29,6% no grupo controle (p = 0,001). O genótipo A/A se manteve associado com proteção contra o DM1 nos modelos de herança recessivo (RC = 0,482, IC 95% 0,288 – 0,806) e aditivo (RC = 0,470, IC 95% 0,278 – 0,794) após ajuste para os genótipos de HLA (HLA DR/DQ - DR4/DQ8, DR3/DR4-DQ8 ou DR3/DR) de alto risco para DM1, sexo e etnia. Portanto, nossos resultados demonstram que o genótipo A/A do SNP rs2304256 (C/A) está associado com proteção para o DM1 em uma população do Sul do Brasil. Nenhum estudo anterior avaliou este polimorfismo no Brasil.