Caracterização clínica, molecular e de vias celulares de pacientes com neurofibromatose e esclerose tuberosa no Brasil

• Main Author: Rosset, Clévia
• Publication Date: 2017
• Format: Doctoral thesis
• Language: por
• Source: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Download full: http://hdl.handle.net/10183/180490
• topic: Esclerose tuberosa; Neurofibromatose 1; Predisposição genética para doença

Introdução. As neurofibromatoses tipo 1 (NF1) e tipo 2 (NF2) e a esclerose tuberosa (ET) são as genodermatoses mais comuns, que possuem potencial de desenvolvimento de tumores benignos e malignos. Elas são síndromes hereditárias com padrão de herança autossômico dominante e expressividade altamente variável, causadas, respectivamente, por mutações nos genes supressores tumorais NF1, NF2 e TSC1 ou TSC2, todos com grande número de mutações diferentes descritas em bases de dados, envolvendo rearranjos e mutações de ponto. Objetivos. O objetivo deste trabalho foi caracterizar, do ponto de vista clínico e molecular, os pacientes e familiares com diagnóstico de NF1 e NF2 avaliados no Hospital de Clínicas de Porto Alegre e pacientes com diagnóstico de ET avaliados em centros da Rede Nacional de Câncer Familial, além de avaliar a expressão gênica global e os processos celulares em células com mutações em TSC1 e TSC2. Resultados. Foram recrutados 93 pacientes com NF1 e 7 com NF2, no sul do Brasil, e 53 pacientes com ET oriundos de 4 regiões do Brasil. Na análise molecular, a frequência de grandes rearranjos e mutações de ponto foi de 4,3 e 79,0% em NF1; 14,3 e 29,0% em NF2; e 9,0 e 81,0% em TSC1 e TSC2, sendo 33 variantes novas em NF1 e 20 em TSC1 e TSC2. Correlações genótipo-fenótipo específicas para a população brasileira não foram estabelecidas, mas algumas correlações previamente descritas também foram identificadas em nosso estudo. Hotspots para mutações não foram encontrados. Por fim, análise de processos celulares e expressão gênica com células mutadas e normais (com e sem rapamicina) mostrou que não há morte celular e mudança em fases de ciclo celular; entretanto, em pacientes com esclerose tuberosa, a indução de autofagia é muito maior do que em células controles após o tratamento com rapamicina (p=0,039). Discussão e conclusões. Este é o primeiro estudo do Brasil a realizar a caracterização molecular completa de pacientes com neurofibromatoses e esclerose tuberosa. A caracterização das variantes nesses pacientes é muito importante para confirmar o diagnóstico quando a clínica é duvidosa, para o acompanhamento da doença e a possível prevenção das características multissistêmicas. Além disso, foi demonstrado que a autofagia pode ser o mecanismo inicial que leva a formação de tumores em células com mutações em TSC1 ou TSC2. O processo de autofagia precisa ser estudado com mais detalhe a fim de esclarecer o papel desse mecanismo na esclerose tuberosa, e, possivelemente, levar ao uso de terapia de alvo molecular direcionada à via de autofagia, em conjunto com inibidores de mTOR ou sozinha.