Efeitos do metilfenidato : uma abordagem experimental

• Autor(a) principal: Schmitz, Felipe
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/193666
• topic: Metilfenidato; Mitocôndrias; Células PC12; Diferenciação celular; Ácido glutâmico; ATPase trocadora de sódio-potássio; Memória; Methylphenidate; Excitotoxicity; Inflammation; Cell signaling; Neurotrophins/memory; PC12 cells; Hippocampus; Membrane lipids; K+-ATPase; Na+; Mitochondrial function

Embora o uso e o abuso de metilfenidato estejam aumentando na infância e na adolescência, pouco se sabe sobre as consequências de sua utilização em longo prazo sobre o cérebro em desenvolvimento. O objetivo do presente estudo foi investigar os efeitos neuroquímicos hipocampais e comportamentais do tratamento crônico com metilfenidato em ratos jovens. Também avaliamos se o tratamento com metilfenidato (1μM) influencia a via Akt-mTOR em células de feocromocitoma de ratos (PC12), um modelo celular bem caracterizado. Ratos Wistar receberam injeções intraperitoneais de metilfenidato (2,0 mg/kg) ou volume equivalente de solução salina (controles), uma vez por dia, do 15º ao 45º dia de idade. O tratamento com metilfenidato alterou o perfil de aminoácidos, diminuindo os níveis de glutamina, bem como a captação de glutamato e a atividade da Na+,K+-ATPase. Não foram observadas alterações no imunoconteúdo dos transportadores de glutamato (GLAST e GLT-1), no imunoconteúdo das subunidades catalíticas da Na+,K+-ATPase (α1, α2 e α3) e nos parâmetros de equlíbrio redox. Os níveis de ATP foram diminuídos pelo metilfenidato e as atividades da citrato sintase, succinato desidrogenase e complexos da cadeia respiratória (II, II-III e IV), bem como a massa e o potencial de membrana mitocondrial não foram alterados pelo metilfenidato. Hipofosforilação da GFAP e a redução do seu imunoconteúdo foram observadas em ratos tratados com metilfenidato. Os neurofilamentos de médio e alto peso molecular também foram hipofosforilados, porém seus imunoconteúdos não foram alterados. O imunoconteúdo da proteína fosfatase 1 e 2A foram aumentados. O conteúdo total de gangliosídeos e fosfolipídeos, assim como os principais gangliosídeos (GM1, GD1a e GD1b) e fosfolipídeos cerebrais foram reduzidos pelo tratamento com metilfenidato. O colesterol total também foi reduzido no hipocampo desses animais. Além disso, resultados mostraram que a administração crônica de metilfenidato causou uma perda de astrócitos e neurônios no hipocampo de ratos jovens. O imunoconteúdo de BDNF e pTrkB, bem como os níveis de NGF foram reduzidos, enquanto que os níveis de TNF-α e IL-6 e os imunoconteúdos de Iba-1 e caspase 3 foram aumentados. A razão pERK/ERK e o imunoconteúdo de PKCaMII foram reduzidos, porém a razão pAkt/Akt e pGSK-3β/GSK-3β não foram alterados. O imunoconteúdo de SNAP-25 foi diminuído e GAP-43 e sinaptofisina não foram alterados. A atividade exploratória e a memória de reconhecimento de objetos foram prejudicadas pelo metilfenidato. Em relação às células, o tratamento com metilfenidato de curta duração diminuiu as razões pAkt/Akt, pmTOR/mTOR e pS6K/S6K, bem como o imunoconteúdo de pFoxO1. Por outro lado, o tratamento em longo prazo aumentou a razão de pAkt/Akt, pmTOR/mTOR e pGSK-3β/GSK-3β. Os níveis de fosforilação de 4E-BP1 foram diminuídos aos 15 e 30 minutos e aumentados em 1 e 6 h pelo metilfenidato. A razão pCREB/CREB foi diminuída. Esses resultados fornecem evidências adicionais de que a exposição crônica precoce ao metilfenidato pode ter efeitos complexos, bem como fornece novas bases para a compreensão das consequências neuroquímicas e comportamentais associadas ao tratamento com esse psicoestimulante. Além disso, fornece uma nova base para a compreensão dos mecanismos associados ao tratamento com metilfenidato, que pode conduzir estudos futuros.