Busca de novas entidades químicas para o desenvolvimento de novos fármacos antipsicóticos : avaliação pré-clínica de derivados n-fenilpiperazínico, n-benziltiazolidínico e imidazolidínico

• Autor(a) principal: Betti, Andresa Heemann
• Data de Publicação: 2013
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/197506
• topic: Antipsicóticos; Esquizofrenia; Derivados N-fenilpiperazínicos; Derivados N-benziltiazolidínicos; Derivados imidazolidínicos; Psicofarmacologia; Schizophrenia; Antipsychotics; N-phenylpiperazine derivative; Nbenziltiazolidine derivative; Imidazolidine derivative; Prepulse inhibition; Novel object recognition task; Binding assays; Excitotoxicity; Metabolic syndrome

A esquizofrenia é uma doença que acomete cerca de 1% da população mundial. Existem mais de vinte fármacos antipsicóticos disponíveis no mercado, entretanto, pelo menos um terço dos pacientes é refratário ao tratamento ou descontinuam a terapia devido à baixa tolerabilidade ou eficácia incompleta desses medicamentos. No âmbito desta Tese de Doutorado, inserida em um Programa de Desenvolvimento de Novos Fármacos, novas moléculas com padrões moleculares distintos (LASSBio-1422, derivado Nfenilpiperazínico; FPY-3, derivado N-benziltiazolidínico; PT-31, derivado imidazolidínico) foram estudadas, visando à descoberta de novos agentes terapeuticamente úteis no tratamento da esquizofrenia. Essas moléculas foram avaliadas em modelos animais preditivos de sintomas positivos da esquizofrenia (escalada induzida por apomorfina e hiperlocomoção induzida por cetamina), modelo que avalia o estado pré-atencional (inibição de sobressalto por pré-pulso), modelo de memória (reconhecimento de objeto novo), e modelos animais que avaliam sintomas extrapiramidais, efeitos motores e sedação (catatonia, locomoção, rota-rod e tempo de sono barbitúrico). LASSBio-1422, um antagonista de receptores do tipo D4, mostrou-se eficaz em modelos animais preditivos de sintomas positivos da esquizofrenia, sem causar prejuízo motor nem sedação. Além disso, preveniu o prejuízo pré-atencional induzido por apomorfina, (±)-DOI e cetamina. Ainda, não comprometeu as memórias de curta e longa duração, além de proteger a última contra o prejuízo induzido pela cetamina. FPY-3 também foi efetivo nos modelos animais preditivos de sintomas positivos da esquizofrenia, sem causar efeitos extrapiramidais, motores e sedação. A maior contribuição dessa molécula foi a ausência de toxicidade após 14 dias de tratamento, sugerindo uma melhora no metabolismo lipídico, com menor incidência de síndrome metabólica, um dos principais efeitos adversos da segunda geração de antipsicóticos. FPY-3 também protegeu neurônios primários cerebelares contra a toxicidade induzida pelo glutamato. PT-31, por sua vez, possui um padrão molecular inédito, nunca antes estudado para atividade antipsicótica. PT-31, um agonista α2A-adrenérgico, mostrou-se eficaz no tratamento de sintomas positivos e, principalmente, cognitivos, que ainda representam um dos principais desafios no tratamento da esquizofrenia. Ainda mostrou um efeito neuroprotetor em cultura primária de neurônios. Por fim, sugerimos que LASSBio-1422, FPY-3 e PT-31 possam representar moléculas promissoras para inclusão em estratégias de desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento da esquizofrenia.