Planejamento in silico de novos inibidores das enzimas Pteridina Redutase 1 e Diidrofolato Redutase de espécies de Leishmania

• Autor(a) principal: Neves, Gustavo Machado das
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/188670
• topic: Leishmaniose; Medicamentos; Molecular modeling; Pteridine reductase; Leishmania

Introdução: As leishmanioses apresentam-se como uma das maiores doenças negligenciadas do mundo. No entanto, o arsenal terapêutico vem apresentando baixa eficácia e dificuldades de adesão, fazendo-se necessária a soma de esforços na busca de novos alvos terapêuticos e no desenvolvimento de novos fármacos para tratamento dessa enfermidade. Objetivos: O presente trabalho, dividido em dois capítulos, visa construir modelos das enzimas pteridina redutase 1 (PTR1) e diidrofolato redutase-timidilato sintetase (DHFR-TS) de Leishmania spp., realizar triagem virtual com a quimioteca do LaSOM e analisar parâmetros ADMETox. Materiais e métodos: A construção dos modelos foi realizada usando I-TASSER, Swiss-Model e Modeller. A validação foi realizada pelos servidores PSVS, SAVES e WHAT-IF. A análise dos resíduos foi realizada através do Discovery Studio Visualizer e do Chimera. A triagem virtual foi realizada usando os modelos de L. major. O docking foi realizado nos programas GOLD e Glide, sendo validado por redocking e cross-docking. As funções de escore foram avaliadas pelos parâmetros de enriquecimento com os decoys dos programas DUD-E e RADER. A afinidade foi determinada pelas funções X-Score e MM-GBSA. Por fim um consenso entre as proteínas foi estabelecido. Resultados: Foram construídos 9 modelos (4 de PTR1 e 5 de DHFR-TS) considerados adequados para estudos de docagem molecular. A análise dos sítios de PTR1 demonstrou uma alta conservação entre as espécies de Leishmania analisadas. Ao final da triagem foram obtidas 12 moléculas (5 diidropirimidinonas e 7 cumarinas) para análises de parâmetros físico-químicos e ADMETox, os quais demonstraram que 7 compostos apresentaram perfis adequados, 3 podem apresentar problemas de biodisponibilidade e 2 podem apresentar carcinogenicidade e mutagenicidade. Conclusão: Foram construídos 4 modelos de PTR1 e 5 de DHFR-TS. As diferenças no sítio de ligação não foram observadas com as ferramentas empregadas. A triagem virtual apontou 12 moléculas com possível atividade frente às enzimas. Os ensaios ADMETox revelaram que 7 compostos apresentaram perfis adequados. Como perspectivas futuras, estudos in vitro e de dinâmica molecular estão sendo realizados com as moléculas para confirmar as predições in silico.