Influência do reparo por excisão de nucleotídeos na citotoxicidade do antineoplásico mitoxantrona

• Autor(a) principal: Rocha, Jaqueline Cesar
• Data de Publicação: 2016
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/143821
• topic: Mitoxantrona : Hidrocloreto de; Neoplasias; Reparo do DNA; Dano do DNA; Mitoxantrone; NER; Topo II-DNA complexes; CSB; XPC

A mitoxantrona (MXT) é um antineoplásico utilizado no tratamento de tumores como leucemias, linfoma não-Hodgkin e câncer de mama e próstata. Ela é classificada como uma antracenodiona, sendo um análogo estrutural das antraciclinas, como a doxorrubicina (DOX), cujo mecanismo de ação é baseado na inibição da enzima topoisomerase II (Topo II), através da formação dos complexos estabilizados Topo II-DNA. As antraciclinas e a MXT também são capazes de formar lesões do tipo adutos, pontes intercadeias de DNA (interstrand crosslink – ICL) e espécies reativas de oxigênio (ERO). Estudos têm demonstrado que a via de reparo por excisão de nucleotídeos (Nucleotide Excision Repair – NER) está envolvido na remoção de lesões no DNA induzidas pela DOX. Considerando as similaridades estruturais e de mecanismo de ação entre a MXT e a DOX, o objetivo deste trabalho foi avaliar a influência da via NER na citotoxicidade da MXT, a fim de elucidar possíveis mecanismos envolvidos na resistência tumoral a esta droga. Os resultados encontrados demonstraram que células deficientes na via NER (XPA, XPD, XPC e CSB) apresentam elevada sensibilidade a MXT comparadas a células proficientes em reparo (MRC5). Apesar disso, células CSB (deficientes na subvia associada à transcrição - Transcription coupled – TCR-NER) são mais sensíveis a MXT que células XPC (deficientes na subvia de reparo global do genoma – Global genome repair – GGR-NER) e também apresentam diferenças no perfil de ciclo celular, síntese de DNA e formação dos complexos Topo II-DNA após tratamento com MXT. Células XPC, da mesma forma que as células proficientes MRC5 apresentam parada de ciclo celular em G2/M, recuperação da síntese de DNA e sinal semelhante para formação dos complexos Topo II-DNA, enquanto células CSB apresentam acúmulo de células na fase S, diminuição na síntese de DNA e sinal mais intenso para formação dos complexos Topo II-DNA. Além disso, a complementação das células CSB com a proteína CSB recuperou a resistência das células a MXT e também diminuiu a intensidade do sinal dos complexos Topo II-DNA. Estes resultados indicaram que a via NER está envolvida na resistência das células ao tratamento com MXT e que a proteína CSB ou a subvia TCR-NER tem um papel chave no processamento dos complexos Topo II-DNA.