Dímeros análogos da Bis(n)-lofina, híbridos tianeptina-monoesquaramida e híbridos lofina-benzazol : síntese, atividade anticolinesterase e propriedades fotofísicas

• Autor(a) principal: Câmara, Viktor Saraiva
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/240016
• topic: Colinesterases; Antidepressivos; Benzazolas; Imidazol; Fotofísica; Cholinesterase; Bis(n)-Lophine; Tianeptine; Benzazole; Photophysics

Os núcleos imidazol e benzazol ocupam posições de destaque na química de heterocíclos, sendo seus derivados muito explorados por suas propriedades químicas, farmacológicas e fotofísicas. Outro núcleo importante é a 1,2-tiazepina, que tem o antidepressivo tianeptina como seu derivado de maior destaque. Dentre as diversas aplicações desses núcleos, vale destacar a utilização de derivados deles como inibidores das enzimas colinesterases. A inibição das enzimas acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase (BuChE) é hoje a uma das principais estratégia de tratamento disponível para a doença de Alzheimer (DA). Devido ao caráter multifatorial da DA, vários compostos híbridos contendo dois ou mais núcleos farmacológicos têm sido sintetizados, com o intuito de que uma única molécula apresente interação com mais de um fator da DA. Neste contexto, a lofina, derivados benzazólicos, a tianeptina e monoesquaramidas são ótimos núcleos para a formação de compostos híbridos, uma vez que, esses núcleos apresentam as mais diversas atividades biológicas. Neste trabalho foram sintetizados três séries de compostos: os dímeros análogos da bis(n)-lofina, os híbridos tianeptina-monoesquaramida e os híbridos lofina-benzazol. A síntese dos derivados da lofina envolveu a preparação prévia de derivados do tipo N-alquilaminolofina. Esses intermediários foram sintetizados por duas rotas sintéticas envolvendo reações de condensação tetracomponente. Foram sintetizados doze novos dímeros análogos da bis(n)-lofina, através de reações de condensação tetracomponente utilizando a técnica de micro-ondas. Os dímeros foram testados para inibição das colinesterases in vitro, utilizando a AChE do peixe electrophorus electricus e a BuChE do soro de cavalo. Os dímeros foram seletivos para a BuChE (IC50 32,25 - 0,03 M). Além disso, estudos in vitro mostraram que os compostos não apresentaram citotoxicidade para células VERO (células do rim), HepG2 (células hepáticas) e C6 (astroglia). Uma rota sintética para a preparação de intermediários do tipo N-alquilaminotianeptina também foi desenvolvida, a partir da reação de condensação entre aminas protegidas e a tianeptina. Os intermediários N-alquilaminotianeptina foram utilizados na síntese de três novos híbridos tianeptina-monoesquaramida. Por fim, realizou-se a síntese de quatorze híbridos lofina-benzazol, utilizando rotas sintéticas já descritas na literatura. Dessa série de quatorze compostos, somente os híbridos com espaçador de quatro metilenos apresentaram atividade de inibição para a BuChE. Realizou-se a caracterização fotofísica dos híbridos lofina-benzazol através de espectroscopia de absorção na região do UV-Visível e de emissão de fluorescência, onde se observou uma dupla emissão de fluorescência, provenientes do núcleo lofina (~380 nm) e da forma ceto do benzazol (~520-550 nm), destacando o potencial desses compostos para a aplicação como sensores ópticos em solução.