Síntese de híbridos inibidores de colinesterases com dupla interação enzimática, contendo os núcleos lofina e benzazol

• Autor(a) principal: Câmara, Viktor Saraiva
• Data de Publicação: 2016
• Tipo de documento: Trabalho de conclusão de curso
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/234642
• topic: Doença de Alzheimer; Colinesterases; Tacrina; Alzheimer; Cholinesterase; Lophine-benzazole

A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa progressiva que resulta na perda irreversível das funções cerebrais. Uma estratégia para o tratamento paliativo é restaurar os níveis do neurotransmissor acetilcolina utilizando fármacos inibidores das enzimas colinesterases (ChEI). Nesse contexto a tacrina foi o primeiro fármaco aprovado nos EUA pela FDA (Food and Drug Administration) para o tratamento da DA. Os análogos dímeros da tacrina, conhecidos como bis-tacrina, mostraram maior eficiência na inibição da enzima acetilcolinesterase (AChE) comparativamente ao fármaco tacrina, devido à ação simultânea em dois sítios da enzima, catalítico (CAS) e periférico (PAS). Atualmente, vários compostos híbridos contendo o núcleo tacrina em combinação com outros núcleos farmacológicos tem sido sintetizados e testados como ChEI buscando interagir simultaneamente com o CAS e o PAS da enzima e também conferindo outras atividades biológicas importantes frente ao caráter multifatorial da DA. Neste trabalho realizou-se a síntese de híbridos contendo os núcleos lofina (2,4,5-trifenil-1H-imidazol) e benzazol separados por cadeias espaçadoras de metilenos. Para a síntese dos híbridos lofina-benzazol foi necessário realizar a proteção das 1,n-alcanodiaminas utilizando dicarbonato de di-terc-butila (Boc2O), para posterior reação de condensação tetracomponente, levando à formação das N-alquilaminolofinas protegidas com Boc. A reação de desproteção destas aminas em meio ácido levou a formação das N-alquilaminolofinas de interesse. O núcleo benzazol foi sintetizado através da reação entre o ácido 5-aminosalicílco e o 2-aminotiofenol ou 2-aminofenol na presença de ácido polifosfórico e, posteriormente, foi derivatizado com tiofosgênio fornecendo o intermediário 2-(5-isotiocianato-2-hidroxifenil)benzazol. Os híbridos lofina-benzazol foram sintetizados através da reação entre as N-alquilaminolofinas com os 2-(5-isotiocianato-2-hidroxifenil)benzazol. Os compostos obtidos neste trabalho foram caracterizados por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e 13C. Todos os híbridos sintetizados serão avaliados quanto a sua atividade de inibição das ChEs. Como análise complementar, foram estudadas as características fotofísicas dos híbridos lofina-benzazol