Alcalóides de psychotria : compostos multifuncionais em alvos relacionados com doenças neurodegenerativas

• Autor(a) principal: Passos, Carolina dos Santos
• Data de Publicação: 2012
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/233386
• topic: Psychotria; Alcalóides; Rubiaceae; Monoaminoxidase; Colinesterases; Doenças neurodegenerativas; Psychotria suterella; P. laciniata; Monoterpene indole alkaloids; Monoamine oxidase; Acetylcholinesterase; Butyrylcholinesterase; Molecular docking

Os alcaloides indólicos constituem uma classe de metabólitos secundários extensivamente investigada devido a sua importância terapêutica. Dentre os gêneros capazes de sintetizar estes compostos, Psychotria L. (Rubiaceae) destaca-se pela complexa taxonomia e pela variedade de produtos biologicamente ativos, com destaque para os alcaloides indol monoterpenos (MIAs) descritos para as espécies neotropicais (subg. Heteropsychotria). Estudos in vivo e in vitro têm demonstrado os efeitos de alguns desses alcaloides sobre o SNC, onde eles parecem atuar sobre diferentes alvos, a saber, receptores serotonérgicos 5-HT2A/C, glutamatérgicos NMDA e opioides. Nesse contexto, considerando a presença de MIAs em espécies de Heteropsychotria e as atividades biológicas atribuídas às substâncias pertencentes a esta classe, torna-se relevante a investigação de espécies do gênero buscando a identificação de compostos capazes de interagir com alvos enzimáticos relacionados com doenças neurodegenerativas. Assim, este trabalho propôs (i) a investigação química de Psychotria suterella e P. laciniata e (ii) a avaliação dos efeitos de frações e alcaloides isolados de espécies neotropicais de Psychotria sobre as enzimas acetilcolinesterase (AChE), butirilcolinesterase (BChE), e monoamina oxidases A e B (MAO-A e MAO-B). Os MIAs angustina, valesiacotamina lactona, E-valesiacotamina, Z-valesiacotamina, lialosídeo, pauridiantosídeo e estrictosamida foram isolados de frações de alcaloides obtidas por extração ácido-base a partir de folhas de P. suterella (SAE) e P. laciniata (LAE). Além disso, o alcaloide (E)-O-(6’)-cinamoil-4”-hidroxi-3”,5”-dimetoxi-lialosídeo também foi identificado em ambas as espécies. Nesse trabalho verificou-se que frações de P. suterella e P. laciniata (SAE, LAE e sub-frações), juntamente com os MIAs lialosídeo e estrictosamida, foram capazes de inibir as enzimas MAO-A e MAO-B de frações mitocondriais de encéfalos de ratos. Os resultados obtidos indicam seletividade para inibição da MAO-A e atividades mais potentes para as frações SAE, LAE e sub-frações contendo alcaloides do tipo valesiacotamina, que apresentaram valores de IC50 entre 0,57 – 2,02 μg/mL para inibição da MAO-A, e entre 51 – 133 μg/mL para inibição da MAO-B. Adicionalmente, 13 alcaloides isolados de espécies neotropicais de Psychotria foram avaliados quanto a seus efeitos sobre as enzimas AChE de Electrophorus electricus,BChE de soro equino e MAO-A e MAO-B humanas. Nesses experimentos, os alcaloides quaternários prunifoleina e 14-oxoprunifoleina foram capazes de inibir não-competitivamente as enzimas EeAChE e eqBChE (IC50 entre 3,39 e 100 μM) e irreversivelmente a enzima hMAO-A (IC50 de 7,41 e 6,92 μM, respectivamente). Os MIAs angustina, valesiacotamina lactona e E/Z-valesiacotamina também inibiram a eqBChE (IC50 entre 3,47 e 14 μM) e a hMAO-A (IC50 entre 0,85 e 2,14 μM). Com relação ao perfil de inibição da hMAO-A, angustina comporta-se como um inibidor reversível e competitivo, enquanto que os alcaloides do tipo valesiacotamina parecem atuar como inibidores irreversíveis. Simulações de docking molecular foram realizadas com o objetivo de verificar possíveis interações entre os compostos ativos e os alvos proteicos. Essa abordagem permitiu a obtenção de informações relacionadas com a orientação dos ligantes no sítio ativo das enzimas e interações hidrofóbicas, hidrofílicas e covalentes. Analisados em conjunto, os dados do presente trabalho representam uma nova contribuição para o estudo químico de espécies neotropicais de Psychotria L. e apontam para as potencialidades dos alcaloides encontrados nessas espécies como ligantes capazes de atuar sobre múltiplos alvos enzimáticos relacionados com doenças neurodegenerativas.