Alterações moleculares do gene TP53 e de genes que regulam a atividade da P53 na infertilidade e no câncer

• Autor(a) principal: Paskulin, Diego D'Ávila
• Data de Publicação: 2013
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/78084
• topic: Carcinogenese; Polimorfismo genético; Infertilidade; Fertilidade

O gene TP53 atua como um fator de transcrição regulando a expressão de genes que controlam a progressão do ciclo celular, angiogênese e apoptose. TP53 é reconhecido como o gene mais frequentemente mutado em câncer, e mutações germinativas estão associadas à síndrome de predisposição hereditária ao câncer denominada Li-Fraumeni (SLF). A mutação germinativa p.R337H em TP53 está presente em cerca de 1 em cada 300 indivíduos da população geral do Brasil. Em nosso estudo utilizamos uma plataforma de varredura genômica para buscar marcadores moleculares associados ao processo carcinogênico em portadores da mutação TP53 p.R337H com câncer de mama e carcinoma adrenocortical e utilizamos a técnica de FISH para validálas em tecido tumoral. Nossos resultados demonstraram presença de variações do número de cópias (CNVs): aumento do número de cópias em 12p13.3- 12p11.23, 16p13.3-16q24.3, amplificações da região 1q24.2-1q25.3, deleções em 2p25.3-2q37.3 e 17p13.1 e por fim, perda de heterozigosidade sem alteração do número de cópias em 11p15.5-p11.2 e 17p13.1 em pacientes portadores da mutação p.R337H. Nossos resultados apontam novas regiões genômicas associadas com a SLF em portadores da mutação TP53 p.R337H. Além de seu posto de supressor tumoral, TP53 tem importante função na reprodução humana pela regulação do gene LIF, citocina essencial no processo de implantação do blastocisto. Desta forma, avaliamos a frequência de polimorfismos de genes da via de sinalização de TP53 em mulheres inférteis com endometriose e em mulheres inférteis com falhas recorrentes de implantação durante fertilização in vitro. Os resultados evidenciam associação entre o polimorfismos TP53 rs17878362, TP53 rs1042522 e ESR1 rs9340799 e os desfechos de infertilidade estudados. A caracterização de polimorfismos da via de sinalização de TP53 poderá ser importante no entendimento da etiopatogenia da endometriose e da infertilidade associada a anormalidades neste período gestacional, e poderão ser utilizados como biomarcadores com impacto na decisão sobre estratégias de tratamento para estas condições.