Avaliação do papel da ácido graxo-sintase no desenvolvimento do câncer de colo de útero e proposta de formulação farmacêutica nanoestruturada para o novo alvo terapêutico

• Autor(a) principal: Nascimento, Jéssica
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10183/232463
• topic: Neoplasias do colo do útero; Nanocápsulas; Orlistate; Cervical cancer; FASN; Nanocapsules; Orlistat

A síntese de novo dos ácidos graxos ocorre no citoplasma das células e é realizada pela enzima ácido graxo-sintase (FASN) a partir de reações de condensação entre acetil-CoA e malonil-CoA. Estudos tem demonstrado que muitos tumores expressam FASN e que sua inibição resulta em atividade antitumoral. O Orlistate é um fármaco originalmente desenvolvido para o tratamento da obesidade, no entanto, tem sido demonstrada sua atividade antitumoral por ser um inibidor irreversível da FASN. O câncer de colo de útero representa um grande problema de saúde pública. É o quarto tipo mais comum de câncer que afeta as mulheres em todo o mundo. Até o momento, nenhum estudo correlacionou a expressão da FASN com o câncer do colo do útero e a possibilidade de utilizá-la como um novo alvo terapêutico. Considerando a relação da FASN com o câncer, a expressão da enzima em linhagens de câncer de colo de útero (HeLa, SiHa, C-33A, e ME-180) e em amostras de pacientes com lesões pré-malignas e carcinoma foi determinada, bem como os efeitos da sua inibição pelo Orlistate. Como esse fármaco apresenta baixa solubilidade em água e limitada biodisponibilidade oral, foi proposto, ainda, o desenvolvimento de nanocápsulas de poli(ε-caprolactona) contendo Orlistate para posterior avaliação de seus efeitos na linhagem HeLa. Todas as linhagens de câncer de colo de útero e amostras de pacientes com lesões apresentam expressão da FASN, sendo mais elevada em estágios mais avançados. O tratamento das linhagens de câncer do colo do útero com Orlistate resultou na diminuição da viabilidade celular de maneira tempo-dependente e desencadeou apoptose. Ainda, o tratamento com Orlistate causou parada do ciclo celular e autofagia em todas as linhagens avaliadas. A nanoformulação de Orlistate apresentou uma eficiência de encapsulação de quase 100% e um efeito antiproliferativo maior quando comparada ao orlistate não-encapsulado. Sendo assim, analisados de maneira global, todos os resultados indicam a importância da FASN na carcinogênese cervical e que sua inibição pode ser proposta como uma estratégia terapêutica promissora para o câncer de colo de útero.