A administração repetida de um agonista do receptor ativado pelo proliferador de peroxissomos gama (PPARγ) reverte o prejuízo na extinção da memória de medo condicionado ao contexto em animais submetidos a um modelo de transtorno do estresse pós-traumático

• Autor(a) principal: Silva Júnior, Antonio Furtado da
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-10082023-090340/
• topic: Contextual fear conditioning; Estresse; Medo condicionado ao contexto; Post traumatic stress disorder; PPAR receptors; PPARγ; PPARγ; Receptores PPAR; Stress; Transtorno do estresse pós-traumático

O Transtorno do Estresse Pós-traumático (TEPT) é considerado um trantorno psiquiátrico que, por meio de um conjunto de sintomas característicos, pode chegar a ser debilitante. Os sintomas envolvem medo associado a ambientes ou pessoas, reexperiência do trauma, hiperexcitação e sintomas negativos de humor. Na patologia estão presentes alterações em estruturas chaves relacionadas a formação da memória de medo condicionado ao contexto como a amígdala, hipocampo e córtex pré-frontal medial (CPFm), além de alterações no eixo HPA, neuroendócrinas, neuroimunes e em neurotransmissores. Atualmente, a terapia medicamentosa envolve drogas da classe dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRR), porém não são tão efetivos devido a respostas individualizadas. Dessa forma, a descoberta de novos mecanismos fisiopatológicos pode auxiliar no emprego de outros fármacos para o tratamento. Dentre os quais, pode-se citar os fibratos e as tiazolidinedionas (TZD), utilizadas no tratamento de hipertrigliceridemia e do diabetes tipo 2, respectivamente. Das classes de fármacos citadas, o Fenofibrato, agonista de receptor PPARα, e a Pioglitazona (TZD), agonista receptor PPAR-γ, possuem importante papel na regulação da expressão gênica de proteínas associadas com neuroproteção e que estão de alguma forma relacionadas com processos de formação de memória. Mesmo com estudos empregando a modulação dos receptores PPAR em modelos de transtornos neuropsiquiátircos sendo escassos, vários trabalhos reportam efeitos benéficos ocasionados pela ativação desses receptores em modelos de transtornos neurodegenerativos e em certo grau na regulação do estresse e de processos cognitivos. Sendo assim, o presente trabalhou verificou o papel da administração intraperitoneal sub-crônica de um agonista PPARγ (Pioglitazona) e PPARα (Fenofibrato) na modulação da resposta de medo condicionado em animais que foram submetidos ao modelo de estressereestresse (SRS) que causa um prejuízo na extinção da memória de medo condicionado ao contexto, característica importante na fisiopatologia do TEPT. Primeiramente foi realizada a padronização do modelo consistindo na verificação do impacto do condicionamento aversivo com choques nas patas em diferentes intensidades (0,65 mA e 0,45 mA), e os resultados apontaram para uma resposta mais homogênea na intensidade de 0,65mA que foi utilizada durante todos os experimentos. Em seguida, foi verificado se o isolamento dos animais poderia interferir no perfil da resposta do medo condicionado ao contexto (MCC). Dessa forma, os animais que permaneceram isolados ou agrupados em suas moradias tiveram resposta de freezing igualmente menor quando comparado com os animais estressados. Com isso, iniciou-se os testes com a administração intraperitoneal sub-crônica de um agonista dos receptores PPARγ (Pioglitazona) nas doses de 0,1, 1 e 10 mg/kg em animais submetidos ao modelo de SRS que apresentaram prejuízo na extinção da memória de medo associado ao contexto. A dose de 10 mg/kg foi capaz de reverter esse prejuízo. Em seguida, foi testado o agonista de receptores PPARα (Fenofibrato) nas mesmas doses e não houve nenhum efeito comportamental benéfico aos animais estressados. O uso de antagonistas dos mesmos receptores (GW9662 e GW6457) na dose de 2 mg/kg não apresentaram efeito, confirmando que a ativação dos receptores é necessária para o efeito observado. Por fim, a administração de uma única dose poderia ser o suficiente no efeito benéfico, para isso, foi feita a administração da dose de 10 mg/kg de Pioglitazona em dois momentos: 24h após a extinção e 30 min. antes do dia do teste. Os resultados obtidos mostram que nenhuma das duas doses foi capaz de reverter os efeitos do estresse sobre a extinção memória aversiva. Dessa forma, os resultados acabam por demonstrar experimentalmente que a administração de Pioglitazona, fármaco agonista do receptor PPARγ, ao longo de 7 dias na dose de 10 mg/kg é capaz de reverter o efeito deletério do estresse, representado pela diminuição no percentual de freezing do animal a níveis semelhantes aos animais que não passaram por nenhum evento estressor.