Inflammaging: investigação sobre envelhecimento cutâneo, imunossenescência e SARS-CoV-2

• Autor(a) principal: Fernandes, Iara Grigoletto
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5133/tde-08042024-124045/
• topic: Antioxidantes; Antioxidants; COVID-19; COVID-19; Envelhecimento cutâneo; Estresse oxidativo; Inflammaging; Inflammaging; Oxidative stress; Resveratrol; Resveratrol; Skin aging

A imunossenescência pode favorecer infecções seja por vírus, bactérias ou fungos, e, pode estar associada a um aumento de respostas inflamatórias mediadas por citocinas pró-inflamatórias, característica do processo denominado inflammaging. O impacto na pele é, nesse sentindo, relevante, considerando a exposição aos raios ultravioleta, aos patógenos do ambiente externo e a alteração da microbiota. A busca por compostos naturais com potencial anti-inflamatório e antioxidante tem sido de interesse. Desta forma, o objetivo do presente trabalho é avaliar o envelhecimento cutâneo cronológico pela expressão de genes relacionados ao estresse oxidativo, respostas inflamatórias e antivirais em biopsias de pele (não fotoexposta e fotoexposta) de indivíduos jovens e idosos saudáveis, bem como investigar a inflamação e estresse oxidativo na pele de indivíduos com COVID-19, na forma grave da doença. O efeito do polifenol resveratrol (Resv) foi avaliado em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) dos mesmos grupos amostrais supracitados, na resposta a estímulos inatos, como agonistas de receptor Toll like 3 (POLY I:C), Toll like 4 (LPS) e Toll like 7/8 (CL097), quanto à expressão de transcritos e produção de citocinas. Nossos dados mostram que, no envelhecimento cutâneo cronológico (pele não fotoexposta de idosas), há alteração da expressão transcricional do inibidor tecidual de metaloproteinase 1 (TIMP1) e do fator de crescimento de fibroblastos (FGF2). A expressão proteica do fator antiviral IRF3 mostrou maior expressão epidérmica em idosas. Em contraste, a pele fotoexposta de idosas, mostrou, molecularmente, aumento de alvos antioxidantes (catalase e GPX1), bem como de TIMP1 e FGF2. Além disso, os resultados obtidos in vitro com PBMCs mostram que o Resv regula positivamente a expressão de fatores antioxidantes, como catalase (CAT) e Sirtuína 1 (SIRT1) e negativamente os genes antivirais como proteína A de resistência ao mixovírus (MxA), estimulador da resposta do interferon (STING) e fator 7 regulatório do interferon (IRF7), possivelmente por reduzir os efeitos inflamatórios dos genes induzidos pela via do interferon (IFN). Não obstante, o efeito anti-inflamatório deste composto foi detectado pela inibição dos níveis de secreção das interleucinas IL-1, TNF- e IL-10, bem como pelas quimiocinas CCL2 e CCL5, induzidas pela estimulação de TLR4 e TLR7/8. A análise do transcriptoma de amostras de pacientes com a forma grave de COVID-19 identificou genes com regulação alterada em relação a indivíduos saudáveis. Os resultados das análises mostraram um aumento da expressão de genes inflamatórios e genes relacionados à resposta oxidativa, levando à ativação de vias relacionadas à degradação da matriz extracelular (MEC) e ao aumento de expressão das MAPKs. Em conjunto, tais achados mostram possíveis indicadores atuantes no envelhecimento intrínseco, como o TIMP1 e FGF2, e evidenciam o potencial modulador in vitro do resveratrol, quanto a capacidade de estimular os fatores antioxidantes e de reduzir a resposta inflamatória induzidas em células mononucleares, mesmo em indivíduos idosos. As análises de redes gênicas obtidas a partir de vias relacionadas à infecção por COVID-19, mostraram um aumento de genes de inflamação aguda, estresse oxidativo, desmontagem da MEC e atividade de MAPKs, com destaque para aumento de genes como IL-6, TL4, CEBPD, CXCL8, JUN/JUNB, MAPK7 e genes da família das metaloproteínases (MMPs), sugerindo a inflamação sistêmica do vírus SARS-CoV-2 também em um contexto cutâneo