Camundongos com deficiência em Pkd1 apresentam  disfunção cardíaca, fenótipo atenuado por knockout de galectina-3

• Autor(a) principal: Bruno Eduardo Pedroso Balbo
• Data de Publicação: 2014
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://doi.org/10.11606/T.5.2014.tde-09122014-123524

Anormalidades miocárdicas destacam-se entre as manifestações cardiovasculares da doença renal policística autossômica dominante (DRPAD). Para investigar a patogênese dessas manifestações, analisamos o fenótipo cardíaco em camundongos com diferentes perfis de deficiência de Pkd1. Avaliamos o modelo Pkd1cond/cond:Nestincre (CI), com cistos renais e hipertensão, na idade de 20-24 semanas, e heterozigotos para mutação nula em Pkd1 (Pkd1+/-; HT) entre 10-13 semanas, representando um modelo não cístico de haploinsuficiência gênica. Animais Pkd1cond/cond (não cístico; NC) e Pkd1+/+ (selvagem, SV) foram usados como controles. Análises ecocardiográficas de camundongos CI e HT revelaram diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, indicando disfunção sistólica. A relação E/A e o tempo de desaceleração foram consistentes com disfunção diastólica em animais CI. Ecocardiografia por speckle-tracking mostrou redução na deformidade cardíaca (strain) nos modelos CI e HT. Os corações de ambos os grupos apresentaram índices de apoptose maiores e fibrose discreta. Neste cenário, investigamos galectina-3 (Gal-3) como modificador potencial do fenótipo cardíaco na DRPAD. Duplos-mutantes Pkd1cond/cond:Nestincre;Lgals3-/- (CIG-) e Pkd1+/- ;Lgals3-/- (HTG-) cursaram com melhora da função sistólica e de strain comparados a CIs e HTs, não diferindo de NCs e SVs. Animais HTG- apresentaram melhora parcial da função diastólica. Apoptose e fibrose cardíaca mostraram-se reduzidas em CIG-s e HTG-s, alcançando valores similares a NCs e SVs. Análises de western blot revelaram expressão de Gal-3 maior em corações CIs que NCs, porém o mesmo não ocorreu entre HTs e SVs. Os duplos-mutantes não apresentaram diferença na ureia sérica quando comparados a CIs e HTs, assim como nas frações de excreção de Na+, Cl- e K+. Por fim, empregamos um modelo renal cístico grave, homozigoto para um alelo que impede a clivagem da policistina-1 no sítio GPS (Pkd1V/V; VV), e mostramos que a ausência de galectina-3 aumentou a sobrevida em animais Pkd1V/V;Lgals3-/- (VVG-). Nossos resultados demonstram disfunção e alterações de deformidade miocárdica em diferentes modelos de deficiência de Pkd1, à semelhança da DRPAD humana, e revelam que knockout de Gal-3 resgata significativamente este fenótipo