Camundongos deficientes em Pkd1 apresentam disfunção cardíaca associada a reprogramação metabólica e aumento de inflamação e apoptose

• Autor(a) principal: Andressa Godoy Amaral
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://doi.org/10.11606/T.5.2020.tde-29062020-111929

Manifestações cardiovasculares são responsáveis por morbidade e mortalidade significativas na doença renal policística autossômica dominante (DRPAD). Associação entre cardiomiopatia dilatada idiopática e DRPAD, assim como um papel primário da deficiência de Pkd1 e Pkd2 nessa disfunção, foram recentemente descritos. Os mecanismos envolvidos na patogênese desse fenótipo, contudo, permanecem amplamente desconhecidos. Nesse cenário, o objetivo deste estudo foi investigar as bases metabólicas e celulares do fenótipo cardíaco associado à DRPAD. Para tanto, utilizamos como modelo experimental camundongos homozigotos para um alelo hipomórfico de Pkd1 (Pkd1V/V, VV), animais que apresentam disfunção cardíaca precocemente. Os corações de camundongos VV não desenvolveram hipertrofia, mas apresentaram apoptose e inflamação aumentadas em comparação a seus respectivos controles selvagens (WT). A expressão dos genes fetais Nppa e Acta1 mostrou-se aumentada em tecido cardíaco VV, revelando uma transição inadequada do perfil transcricional fetal para o perfil pós-natal. Corações VV apresentaram diminuição da expressão de PparAlfa, Pgc1Alfa/PGC1, AMPK total e fosforilada e ACCBeta fosforilada, resultados associados a diminuição da fosforilação oxidativa de ácidos graxos e aumento da oxidação de glicose. Diferentemente de resultados prévios obtidos em rins deficientes em Pkd1, corações VV apresentaram diminuição da atividade de mTORC1, a glicose não foi preferencialmente direcionada para glicólise aeróbica e a concentração de glutamina mostrou-se aumentada quando comparada à dos controles WT. Tais achados acompanharam-se de alterações mitocondriais, incluindo aumento da densidade volumétrica citoplasmática, aumento de fragmentação e aumento do consumo de oxigênio em resposta à glicose. Experimentos de ressonância magnética nuclear identificaram um perfil metabólico distinto em corações VV, caracterizado principalmente por diminuição dos níveis de glicose e aminoácidos (serina, alanina, tirosina, valina, prolina, metionina, glutamato, glicina, aspartato, isoleucina e histidina). Esses dados sugerem que glicose e aminoácidos possam estar sendo utilizados como substrato energético e, possivelmente, para sustentar a biossíntese de compostos envolvidos no metabolismo lipídico e no estresse oxidativo. Nossos achados consistem na primeira descrição de reprogramação metabólica cardíaca associada a deficiência de Pkd1, revelando aspectos comuns e diferentes dos descritos para rins com DRPAD. Nossos resultados constituem, portanto, um marco conceitual na elucidação da patogênese da disfunção cardíaca associada à deficiência de Pkd1, achados provavelmente aplicáveis ao fenótipo cardíaco na DRPAD humana