Influência do gene Scl11a1 no desenvolvimento da colite por Sulfato Sódico de Dextrana em modelo murino de inflamação aguda

• Autor(a) principal: Andrade, Stéphane Tereza Queiroz de
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-03102019-160154/
• topic: Colite Ulcerativa; Dextran Sodium Sulfate (DSS); Genetic Selection; Inflamação; Inflammation; Seleção Genética; Sulfato Sódico de Dextrana (DSS); Ulcerative Colitis (UC)

A colite ulcerativa é considerada uma doença inflamatória caracterizada por processo crônico de lesão da mucosa do cólon e associada a um risco aumentado para carcinogênese. A patogênese da doença envolve fatores ambientais e genéticos com participação ativa de células inflamatórias fagocíticas, particularmente macrófagos ativados. Estudos genéticos em humanos indicam a associação de variantes do gene, que codifica a proteína transportadora de íons Slc11a1 (ou Nramp1), com a suscetibilidade a esta doença, assim como resistência ou suscetibilidade à infecção por parasitas intracelulares em várias espécies animais. Essa proteína tem efeitos pleiotrópicos sobre macrófagos, influenciando suas atividades inflamatórias, tumoricida e antimicrobiana. O modelo de estudo experimental mais adequado para o desenvolvimento da colite ulcerativa tem sido realizado por meio da ingestão de Sulfato Sódico de Dextrana em animais suscetíveis. Os camundongos selecionados geneticamente para alta (AIRmax) ou baixa resposta (AIRmin) inflamatória aguda ao Biogel representam um modelo alternativo àqueles que utilizam linhagens isogênicas mutantes para os alelos do gene Slc11a1. Os camundongos AIRmax e AIRmin apresentaram um desequilíbrio de frequência do alelo S do gene Slc11a1 ao longo do processo seletivo, 9% e 60%, respectivamente. Para estudar os efeitos desses alelos na modulação dos fenótipos de resistência ou suscetibilidade à infecção e resposta inflamatória aguda, foram obtidas, por cruzamentos assistidos pelo genótipo, quatro linhagens homozigotas para os alelos R e S do referido gene com fundo genético de AIRmax e AIRmin. Com este modelo, nos propomos estudar a relação entre o desenvolvimento de colite ulcerativa em resposta ao DSS e a presença dos alelos R ou S do gene Slc11a1 em animais selecionados para AIR com estes alelos fixados, AIRmaxRR, AIRmaxSS, AIRminRR e AIRminSS. Para isso avaliamos o IAD (Índice de Atividades de Doença), considerando a perda de peso, a presença de diarreia e de sangue no ânus e/ou nas fezes como parâmetros. Também consideramos a análise histológica do cólon por meio da determinação de escores para algumas categorias tais como, infiltrado inflamatório, modificações epiteliais e destruição da sua arquitetura; atividade da mieloperoxidase, como medida indireta de inflamação, produção de citocinas pró- e anti-inflamatórias no tecido e populações celulares presente no epitélio do órgão. Nossos resultados apontam para uma maior sensibilidade dos animais AIRminSS aos efeitos do DSS, apresentando um IAD significativamente maior do que as demais linhagens. Além disso, parâmetros inflamatórios como MPO, IL6, G-CSF e MCP-1 e estruturais como redução do comprimento do cólon e caracterização histopatológica do tecido mostraram alterações importantes, destacando os camundongos AIRminSS como um modelo de sensibilidade. Concluindo, o presente estudo sugere a influência do gene Slc11a1 no fenótipo de resistência à UC, independente da constituição genética do indivíduo. Por outro lado, quando ocorre a fixação do alelo S, no caso representativo dos animais AIRminSS, uma interação com o background genético de baixa resposta inflamatória é importante na determinação da sensibilidade à doença.