Dissulfeto isomerase de proteínas (PDI)-A1 peri/epicelular: um novo alvo terapêutico potencial no aneurisma de aorta

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Porto, Fernando Garcez
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5131/tde-12042023-144540/
Resumo: A sinalização redox está envolvida na fisiopatologia do aneurisma/dissecção da aorta. Proteínas Dissulfeto Isomerases e seu protótipo PDIA1 são proteínas tiol redox presentes principalmente no retículo endoplasmático. Seu pool de superfície celular e extracelular regula de maneira redox dependente processos como trombose, remodelamento do citoesqueleto e ativação de integrinas, os quais são mecanismos envolvidos na doença aórtica. Aqui investigamos o papel da PDIA1 na dissecção aórtica. Inicialmente, avaliamos o desfecho em um modelo de aneurisma/dissecção da aorta em camundongos transgênicos com superexpressão de PDIA1 usando um modelo de exposição de 28 dias ao inibidor de lisil oxidase BAPN na água de beber associado a infusão de angiotensina-II através de uma bomba osmótica implantável. Em um segundo protocolo, avaliamos os efeitos do inibidor da PDIA1 isoquercetina (IQ) na dissecção de aorta em camundongos expostos ao BAPN por 28 dias. A superexpressão de PDIA1 em camundongos transgênicos de fundo FVB foi associada a cerca de 50% (p=0,022) de redução nas taxas de mortalidade por ruptura da aorta abdominal e proteção contra quebras de fibras elásticas na aorta torácica. Por outro lado, a exposição ao inibidor de PDIA1, IQ em camundongos C57BL/6 aumentou marcadamente as taxas de mortalidade relacionadas à dissecção da aorta torácica, de cerca de 18% para 50% em 28 dias (p = 0,019). A ruptura das fibras elásticas e a deposição de colágeno também se mostraram aumentadas nas aortas desses camundongos. Em paralelo, um ensaio de viscoelasticidade, avaliando a tensão vascular em resposta a estiramento progressivo indicou que a IQ promoveu uma falha biomecânica do tipo dúctil quando comparada as aortas controle ou aortas de camundongos expostos a BAPN, os quais demonstraram um padrão súbito de falha. Os efeitos induzidos pela IQ parecem não estarem associados a efeitos antioxidantes inespecíficos ou estresse do retículo endoplasmático. Em ambos os modelos, a análise ecocardiográfica avaliando os camundongos sobreviventes sugeriu que a ruptura aórtica estava dissociada da dilatação progressiva. Em resumo, nossos dados indicam um papel protetor da PDIA1 contra a dissecção/ruptura da aorta e potencialmente revela um novo mecanismo integrativo que acopla a homeostase redox e a biomecânica no remodelamento vascular
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Inicialmente, avaliamos o desfecho em um modelo de aneurisma/dissecção da aorta em camundongos transgênicos com superexpressão de PDIA1 usando um modelo de exposição de 28 dias ao inibidor de lisil oxidase BAPN na água de beber associado a infusão de angiotensina-II através de uma bomba osmótica implantável. Em um segundo protocolo, avaliamos os efeitos do inibidor da PDIA1 isoquercetina (IQ) na dissecção de aorta em camundongos expostos ao BAPN por 28 dias. A superexpressão de PDIA1 em camundongos transgênicos de fundo FVB foi associada a cerca de 50% (p=0,022) de redução nas taxas de mortalidade por ruptura da aorta abdominal e proteção contra quebras de fibras elásticas na aorta torácica. Por outro lado, a exposição ao inibidor de PDIA1, IQ em camundongos C57BL/6 aumentou marcadamente as taxas de mortalidade relacionadas à dissecção da aorta torácica, de cerca de 18% para 50% em 28 dias (p = 0,019). A ruptura das fibras elásticas e a deposição de colágeno também se mostraram aumentadas nas aortas desses camundongos. Em paralelo, um ensaio de viscoelasticidade, avaliando a tensão vascular em resposta a estiramento progressivo indicou que a IQ promoveu uma falha biomecânica do tipo dúctil quando comparada as aortas controle ou aortas de camundongos expostos a BAPN, os quais demonstraram um padrão súbito de falha. Os efeitos induzidos pela IQ parecem não estarem associados a efeitos antioxidantes inespecíficos ou estresse do retículo endoplasmático. Em ambos os modelos, a análise ecocardiográfica avaliando os camundongos sobreviventes sugeriu que a ruptura aórtica estava dissociada da dilatação progressiva. Em resumo, nossos dados indicam um papel protetor da PDIA1 contra a dissecção/ruptura da aorta e potencialmente revela um novo mecanismo integrativo que acopla a homeostase redox e a biomecânica no remodelamento vascularRedox signaling is involved in the pathophysiology of aortic aneurysm/dissection. Protein Disulfide Isomerases and their prototype PDIA1 are thiol redox proteins present mainly in the endoplasmic reticulum. Its cell surface and extracellular pool redox-dependently regulates processes such as thrombosis, cytoskeletal remodeling and integrin activation, which are mechanisms involved in aortic disease. Here we investigate the role of PDIA1 in aortic dissection. We initially evaluated the outcome in an aortic aneurysm/dissection model in transgenic mice overexpressing PDIA1 using a 28-day exposure model to the BAPN lysyl oxidase inhibitor in drinking water associated with an angiotensin-II infusion by implantable osmotic pump. In a second protocol, we evaluated the effects of PDIA1 inhibitor isoquercetin (IQ) on aortic dissection in mice exposed to BAPN for 28 days. Overexpression of PDIA1 in transgenic FVB background mice was associated with about 50% (p=0.022) reduction in mortality rates from abdominal aortic rupture and protection against elastic fiber breaks in the thoracic aorta. On the other hand, exposure to the PDIA1 inhibitor, IQ in C57BL/6 mice markedly increased mortality rates related to thoracic aortic dissection, from about 18% to 50% at 28 days (p = 0.019). The breakdown of elastic fibers and collagen deposition were also shown to be increased in the aortas of these mice. In parallel, a viscoelasticity assay, evaluating vascular tension in response to progressive stretching, indicated that IQ promoted a ductile-type of biomechanical failure when compared to control aortas or aortas from mice exposed to BAPN, which demonstrated a sudden pattern of failure. IQ-induced effects appear not to be associated with nonspecific antioxidant effects or endoplasmic reticulum stress. In both models, echocardiographic analysis evaluating surviving mice suggested that aortic rupture was dissociated from progressive dilatation. In summary, our data indicate a protective role of PDIA1 against aortic dissection/rupture and potentially reveal a new integrative mechanism that couples redox homeostasis and biomechanics in vascular remodelingBiblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USPLaurindo, Francisco Rafael MartinsPorto, Fernando Garcez2022-11-08info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttps://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5131/tde-12042023-144540/reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USPinstname:Universidade de São Paulo (USP)instacron:USPLiberar o conteúdo para acesso público.info:eu-repo/semantics/openAccesspor2023-04-17T17:03:16Zoai:teses.usp.br:tde-12042023-144540Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.teses.usp.br/PUBhttp://www.teses.usp.br/cgi-bin/mtd2br.plvirginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.bropendoar:27212023-04-17T17:03:16Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)false
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Aneurisma da aorta abdominal
Aneurisma da aorta torácica
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Aneurysm Dissecting
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Biomecânica vascular
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