Dissulfeto isomerase de proteínas (PDI)-A1 peri/epicelular: um novo alvo terapêutico potencial no aneurisma de aorta

• Autor(a) principal: Porto, Fernando Garcez
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5131/tde-12042023-144540/
• topic: Aneurisma da aorta abdominal; Aneurisma da aorta torácica; Aneurisma dissecante; Aneurysm Dissecting; Aortic aneurysm abdominal; Aortic aneurysm thoracic; Biomecânica vascular; Isomerases de dissulfetos de proteínas; Isoquercetin; Isoquercetina; Protein disulfide-isomerases; Vascular biomechanics

A sinalização redox está envolvida na fisiopatologia do aneurisma/dissecção da aorta. Proteínas Dissulfeto Isomerases e seu protótipo PDIA1 são proteínas tiol redox presentes principalmente no retículo endoplasmático. Seu pool de superfície celular e extracelular regula de maneira redox dependente processos como trombose, remodelamento do citoesqueleto e ativação de integrinas, os quais são mecanismos envolvidos na doença aórtica. Aqui investigamos o papel da PDIA1 na dissecção aórtica. Inicialmente, avaliamos o desfecho em um modelo de aneurisma/dissecção da aorta em camundongos transgênicos com superexpressão de PDIA1 usando um modelo de exposição de 28 dias ao inibidor de lisil oxidase BAPN na água de beber associado a infusão de angiotensina-II através de uma bomba osmótica implantável. Em um segundo protocolo, avaliamos os efeitos do inibidor da PDIA1 isoquercetina (IQ) na dissecção de aorta em camundongos expostos ao BAPN por 28 dias. A superexpressão de PDIA1 em camundongos transgênicos de fundo FVB foi associada a cerca de 50% (p=0,022) de redução nas taxas de mortalidade por ruptura da aorta abdominal e proteção contra quebras de fibras elásticas na aorta torácica. Por outro lado, a exposição ao inibidor de PDIA1, IQ em camundongos C57BL/6 aumentou marcadamente as taxas de mortalidade relacionadas à dissecção da aorta torácica, de cerca de 18% para 50% em 28 dias (p = 0,019). A ruptura das fibras elásticas e a deposição de colágeno também se mostraram aumentadas nas aortas desses camundongos. Em paralelo, um ensaio de viscoelasticidade, avaliando a tensão vascular em resposta a estiramento progressivo indicou que a IQ promoveu uma falha biomecânica do tipo dúctil quando comparada as aortas controle ou aortas de camundongos expostos a BAPN, os quais demonstraram um padrão súbito de falha. Os efeitos induzidos pela IQ parecem não estarem associados a efeitos antioxidantes inespecíficos ou estresse do retículo endoplasmático. Em ambos os modelos, a análise ecocardiográfica avaliando os camundongos sobreviventes sugeriu que a ruptura aórtica estava dissociada da dilatação progressiva. Em resumo, nossos dados indicam um papel protetor da PDIA1 contra a dissecção/ruptura da aorta e potencialmente revela um novo mecanismo integrativo que acopla a homeostase redox e a biomecânica no remodelamento vascular