Neurogênese e esquizofrenia: estudo molecular de associação

• Autor(a) principal: Sheila Gregório Purim
• Data de Publicação: 2006
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://doi.org/10.11606/T.46.2006.tde-12022007-150206

A esquizofrenia (EZ) é uma das doenças neuropsiquiátricas mais prevalentes, afetando cerca de 1% da população ao redor do mundo, sendo caracterizada pela presença de delírios, alucinações, disfunção cognitiva e apatia, entre outros. Dentre as hipóteses que procuram explicar as bases biológicas da EZ, a que tem tido um maior embasamento e credibilidade é a Hipótese do Neurodesenvolvimento, que afirma que a EZ é uma desordem de desenvolvimento do sistema nervoso central, originada nos estágios intermediários da vida intra-uterina. Ao mesmo tempo o envolvimento de componentes genéticos em EZ é fortemente sugerido, principalmente por estudos envolvendo gêmeos e famílias. Uma série de estudos de ligação, realizados com famílias contendo indivíduos afetados, têm apontado para diferentes locos cromossômicos que devem estar associados à EZ. Enquanto tais estudos sugerem locos candidatos, a descoberta dos genes envolvidos com a doença, mapeados nestes locos, trará grande progresso ao estudo da genética da EZ. Dessa forma, o objetivo deste estudo foi analisar a possível associação entre polimorfismos em genes envolvidos com neurodesenvolvimento, mapeados em locos importantes sugeridos por estudos de ligação, e a EZ. Após uma série de análises in silico e validações in vitro, um total de 41 polimorfismos, mapeados em 39 genes candidatos, foram selecionados neste estudo. Estes polimorfismos foram genotipados em amostras de DNA, obtidas de 200 pacientes esquizofrênicos e 200 controles da população Brasileira. Uma análise individual das freqüências genotípicas e alélicas de cada polimorfismo identificou quatro polimorfismos como associados à EZ, mapeados nos genes AKT1, MAP1B, FZD3, e NUMBL. Em seguida, esses quatro polimorfismos foram analisados em um segundo set amostral, composto por amostras de DNA de casos e controles Dinamarqueses, de forma a tentar replicar os achados com a amostra Brasileira. Para dois destes polimorfismos (NUMBL e FZD3) observamos uma tendência de associação na amostra dinamarquesa, o que reforça o possível envolvimento destes polimorfismos com a EZ. Avançamos na caracterização haplotípica do SNP de FZD3 em amostras do Brasil e da Dinamarca e também investigamos as conseqüências funcionais deste SNP, utilizando ensaios de gene-repórter em duas diferentes linhagens celulares. Por fim, uma análise multilocus preliminar, utilizando o método set association, foi realizada para os marcadores bialélicos por nós avaliados (SNPs e indels), a fim de identificar a existência de um set de genes que estivessem contribuindo em conjunto para a etiologia da EZ. Os resultados dessa análise apontaram para o efeito aditivo de 5 genes para a etiologia da EZ: FZD3, AKT1, MAP1B, SEMA6C e ADAM28. Os genes encontrados em nosso estudo como associados à EZ, tanto pela análise individual quanto pela análise multilocus, se encontram envolvidos direta ou indiretamente com as vias sinalizadoras de WNT e NOTCH, sugerindo o envolvimento destas duas vias sinalizadoras para a etiologia da doença.