Entinostat sensibiliza e potencializa o efeito terapêutico da Cisplatina em Carcinoma Adenoide Cístico de Glândulas Salivares: estudo em modelos de xenoenxerto derivado do paciente (PDX)
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Data de Publicação: | 2020 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP |
Texto Completo: | https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/23/23154/tde-26022021-074653/ |
Resumo: | O Carcinoma Adenóide Cístico (CAC) de glândulas salivares é caracterizado por potencial de crescimento lento e metastático, muitas das vezes resistente à quimioterapia. Além disso, verificaram recentemente que NOTCH1 e MYB mutados são sugestivos de mau prognóstico. Por isso, o objetivo do presente estudo é verificar a eficiência de um novo inibidor de histona desacetilase (iHDAC), o Entinostat, em Pacientes Xenoenxertos Derivados (PDX) de CAC de glândulas salivares (ACCx9, ACC5M1, ACCx6). Os modelos PDX foram divididos em Controle, Entinostat, Cisplatina e Entinostat combinada a Cisplatina e a inibição do crescimento tumoral (ICT) foi calculada para cada amostras e todas foram processadas para expressão gênica usando Nanostring e marcadores principais usando imunohistoquímica/ imunofluorescência. Todos responderam à terapia combinada de Entinostat/Cisplatina e o ICT observado foi 106%, 63% e 38% para ACCx9, ACC5M1 e ACCx6, respectivamente. Além disso, descobrimos que os tumores que apresentaram melhor resposta à terapia apresentaram baixa expressão de Ki-67, p16ink4a, yH2AX, NFkB, p300, DNMT1 e regulação positiva da caspase3, H3K9, H4K5, H4K8, H4K12, H4K16 e acetil-p53. A expressão reduzida de NGF, NGFR e DLL1 foram associadas a uma melhor resposta à terapia, enquanto altos níveis de MYB, senescência celular e metilação de histonas foram associados a uma resposta reduzida. Portanto, Entinostat sensibiliza e potencializa o efeito terapêutico da Cisplatina no CAC de glândulas salivares inibindo genes associados às modificações de cromatina e ratifica ser uma terapia promissora, porém age de forma distinta devido a heterogeneidade fenotípica e morfológica do CAC. |
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Entinostat sensibiliza e potencializa o efeito terapêutico da Cisplatina em Carcinoma Adenoide Cístico de Glândulas Salivares: estudo em modelos de xenoenxerto derivado do paciente (PDX)Entinostat sensitizes and potentiates the therapeutic effect of Cisplatin in Adenoid Cystic Carcinoma from Salivary Glands: study in patient-derived xenograft (PDX) modelsAdenoid Cystic CarcinomaBiomarcadores TumoraisCarcinoma Adenoide CísticoCombined TherapyDrug TherapyEpigenomaEpigenomeHistone Deacetylase InhibitorsInibidores de Histona DesacetilasesTerapia CombinadaTratamento com DrograsTumor BiomarkersO Carcinoma Adenóide Cístico (CAC) de glândulas salivares é caracterizado por potencial de crescimento lento e metastático, muitas das vezes resistente à quimioterapia. Além disso, verificaram recentemente que NOTCH1 e MYB mutados são sugestivos de mau prognóstico. Por isso, o objetivo do presente estudo é verificar a eficiência de um novo inibidor de histona desacetilase (iHDAC), o Entinostat, em Pacientes Xenoenxertos Derivados (PDX) de CAC de glândulas salivares (ACCx9, ACC5M1, ACCx6). Os modelos PDX foram divididos em Controle, Entinostat, Cisplatina e Entinostat combinada a Cisplatina e a inibição do crescimento tumoral (ICT) foi calculada para cada amostras e todas foram processadas para expressão gênica usando Nanostring e marcadores principais usando imunohistoquímica/ imunofluorescência. Todos responderam à terapia combinada de Entinostat/Cisplatina e o ICT observado foi 106%, 63% e 38% para ACCx9, ACC5M1 e ACCx6, respectivamente. Além disso, descobrimos que os tumores que apresentaram melhor resposta à terapia apresentaram baixa expressão de Ki-67, p16ink4a, yH2AX, NFkB, p300, DNMT1 e regulação positiva da caspase3, H3K9, H4K5, H4K8, H4K12, H4K16 e acetil-p53. A expressão reduzida de NGF, NGFR e DLL1 foram associadas a uma melhor resposta à terapia, enquanto altos níveis de MYB, senescência celular e metilação de histonas foram associados a uma resposta reduzida. Portanto, Entinostat sensibiliza e potencializa o efeito terapêutico da Cisplatina no CAC de glândulas salivares inibindo genes associados às modificações de cromatina e ratifica ser uma terapia promissora, porém age de forma distinta devido a heterogeneidade fenotípica e morfológica do CAC.Adenoid Cystic Carcinoma (CAC) from salivary glands is characterized by slow-gowing and metastatic potential, often resistant to chemotherapy. In addition, they recently found that NOTCH1 and MYB mutated are suggestive of poor prognosis. Therefore, the aim of the present study is to verify the efficiency of a new histone deacetylase inhibitor (iHDAC), Entinostat, in Patients Derivative Xenografts (PDX) from salivary gland CAC (ACCx9, ACC5M1, ACCx6). The PDX models were divided into Control, Entinostat, Cisplatin and Entinostat combined with Cisplatin and tumor growth inhibition (TGI) was calculated for each samples and all were processed for gene expression using Nanostring and main markers using immunohistochemistry / immunofluorescence. All responded to the combined Entinostat / Cisplatin therapy and the observed TGI was 106%, 63% and 38% for ACCx9, ACC5M1 and ACCx6, respectively. Furthermore, we found that tumors presenting better response to therapy showed low expression of Ki-67, p16ink4a, yH2AX, NFkB, p300, DNMT1 and regulation of caspase3, H3K9, H4K5, H4K8, H4K12, H4K16 and acetyl-p53. The upreduced expression of NGF, NGFR and DLL1 were associated with a better response to therapy, while high levels of MYB, cellular senescence and histone methylation were associated with a reduced response. Therefore, Entinostat sensitizes and potentiates the therapeutic effect of Cisplatin in the CAC of salivary glands by inhibiting genes associated with chromatin modifications and confirms that it is a promising therapy but acts differently due to the phenotypic and morphological heterogeneity of CAC.Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USPJúnior, Décio dos Santos PintoGuimarães, Letícia Drumond de Abreu2020-07-17info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttps://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/23/23154/tde-26022021-074653/reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USPinstname:Universidade de São Paulo (USP)instacron:USPLiberar o conteúdo para acesso público.info:eu-repo/semantics/openAccesspor2022-01-19T14:25:02Zoai:teses.usp.br:tde-26022021-074653Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.teses.usp.br/PUBhttp://www.teses.usp.br/cgi-bin/mtd2br.plvirginia@if.usp.br|| atendimento@aguia.usp.br||virginia@if.usp.bropendoar:27212022-01-19T14:25:02Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP - Universidade de São Paulo (USP)false |
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Entinostat sensibiliza e potencializa o efeito terapêutico da Cisplatina em Carcinoma Adenoide Cístico de Glândulas Salivares: estudo em modelos de xenoenxerto derivado do paciente (PDX) Guimarães, Letícia Drumond de Abreu Adenoid Cystic Carcinoma Biomarcadores Tumorais Carcinoma Adenoide Cístico Combined Therapy Drug Therapy Epigenoma Epigenome Histone Deacetylase Inhibitors Inibidores de Histona Desacetilases Terapia Combinada Tratamento com Drogras Tumor Biomarkers |
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