Efeitos pleiotrópicos do nebivolol sobre a disfunção vascular e mecanismos inflamatórios do tecido adiposo perivascular na hipertensão secundária à obesidade

• Autor(a) principal: Assis, Victor Oliveira
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-05012024-151236/
• topic: Estresse oxidativo; Hipertensão; Hypertension; Nebivolol; Nebivolol; Obesidade; Obesity; Oxidative stress; PVAT; PVAT

A obesidade é uma doença crônica que induz danos em diferentes órgãos e sistemas, podendo figurar como importante fator de risco no desenvolvimento de complicações cardiovasculares. Dentre os tecidos afetados pela obesidade, tem-se o tecido adiposo perivascular (perivascular adipose tissue - PVAT), sendo esse capaz de modular a resposta vascular via secreção de substâncias vasodilatadoras. Na obesidade, há aumento da quantidade e modificação estrutural do PVAT ao longo da vasculatura. Essas alterações incluem aumento das espécies reativas de oxigênio (ERO) via NADPH oxidase, redução da capacidade antioxidante e subsequente redução da biodisponibilidade de óxido nítrico (NO), uma das espécies mediadoras da ação anti-contrátil do PVAT. Dessa forma, o PVAT figura como potencial alvo de interesse no entendimento das alterações vasculares induzidas pela obesidade. O controle da hipertensão associada à obesidade deve levar em consideração marcadores da síndrome metabólica, sendo os β-bloqueadores uma opção terapêutica. Dentre eles, o nebivolol se destaca pelo seu perfil onde, além da ação antagonista sobre os receptores β1-adrenérgicos, também possui efeitos pleiotrópicos antioxidantes associados ao efeito agonista sobre os receptores β3-adrenérgicos. Investigamos se o nebivolol restauraria o efeito anti-contrátil do PVAT mesentérico na obesidade. Ratos Wistar Hannover foram tratados por 10 semanas com dieta hipercalórica, e em seguida foi realizado tratamento com nebivolol (10 mg/kg/dia, v.o., gavagem) durante 4 semanas. O consumo de dieta hipercalórica promoveu aumento da pressão arterial sistólica e o tratamento com nebivolol reverteu essa resposta. Observamos a perda do efeito anti-contrátil do PVAT mesentérico em resposta à obesidade, resultando em hipercontratilidade vascular. Além disso, foram coletados o PVAT mesentérico e leito arterial mesentérico (LAM) para estudos bioquímicos, onde observamos que a obesidade levou a aumento na produção de ERO e desequilíbrio na atividade antioxidante, respostas essas revertidas após o tratamento com o nebivolol, sugerindo um efeito benéfico sobre os sistemas antioxidantes. Também observamos que a obesidade comprometeu a via nitrérgica, levando à disfunção endotelial e desequilíbrio entre fatores vasoconstritores e vasodilatadores, no entanto o tratamento com nebivolol melhorou a resposta vasodilatadora mediada pelo NO. Por fim, nosso estudo revelou a influência dos neutrófilos na inflamação do PVAT associada à obesidade. O aumento do recrutamento de neutrófilos na obesidade intensifica a resposta inflamatória no tecido adiposo. Além disso, a presença de macrófagos desempenha um papel central na inflamação do PVAT durante a obesidade, sendo observado um aumento na infiltração de macrófagos pró-inflamatórios. Notavelmente, o tratamento com nebivolol reverteu esse aumento, indicando um efeito modulador na resposta inflamatória. Concluímos que a obesidade induz a disfunção vascular, inflamação e alterações oxidativas no PVAT mesentérico e no LAM. O tratamento com nebivolol exerceu efeitos benéficos, restaurando a função anti-contrátil do PVAT, melhorando a atividade antioxidante e reduzindo a inflamação. Esses resultados destacam o potencial terapêutico do nebivolol no manejo das complicações cardiovasculares associadas à obesidade, através de ações multifatoriais que envolvem modulação do estresse oxidativo, inflamação e regulação do tônus vascular.