Integração de métodos em quiminformática e biocalorimetria para o planejamento de inibidores da enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase de Trypanosoma cruzi

• Autor(a) principal: Freitas, Renato Ferreira de
• Data de Publicação: 2009
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75131/tde-25022010-102738/
• topic: Calorimetria de titulação isotérmica; Chagas disease; Chemoinformatic; Doença de Chagas; Drug design; Isothermal titration calorimetry; Medicinal Chemistry; Planejamento de fármacos; Química medicinal; Quiminformática

A doença de Chagas, causada pelo Trypanosoma cruzi, é uma doença tropical que aflige milhões de pessoas, gerando consequências sócio-econômicas devastadoras. Ela tem sido considerada uma doença tropical super-negligenciada, já que os únicos fármacos disponíveis para o seu tratamento apresentam baixa eficácia e causam vários efeitos colaterais. Além disso, os mesmos foram introduzidos há mais de três décadas. Com esse cenário, é evidente a necessidade da descoberta, desenvolvimento e introdução de novos fármacos para o tratamento eficiente e seguro da doença de Chagas. A enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPDH) é um alvo biomacromolecular atraente para a descoberta de novos fármacos contra os tripanossomatídeos, em virtude das enzimas da via glicolítica exercerem um papel fundamental no fornecimento de energia para a sobrevivência do parasito. Essa enzima foi selecionada neste trabalho de tese para a realização de estudos em química medicinal com base em quiminformática com o objetivo de identificar potenciais inibidores enzimáticos e do T. cruzi. Na primeira etapa desta tese, o ensaio virtual baseado na estrutura do alvo (SBVS) foi usado na identificação e seleção dos compostos. Como resultado do planejamento in silico, vinte compostos foram selecionados e avaliados experimentalmente na segunda etapa do trabalho empregando a técnica de calorimetria de titulação isotérmica (ITC). Destes, onze inibiram a GAPDH de T. cruzi resultando numa elevada taxa de acerto (>= 20%). Os novos inibidores apresentam excelente eficiência do ligante (LE), bem como mostram ligeira seletividade pela enzima do parasito. O ensaio dos inibidores contra a forma tripomastigota do T. cruzi identificou dois compostos capazes de inibir essa forma infectiva e um deles também mostrou ser um potente inibidor da forma amastigota do parasito, além de apresentar baixa toxidez. As duas melhores classes de inibidores da GAPDH e do parasito foram selecionadas para o estabelecimento de relações quantitativas entre a estrutura química e a atividade biológica (QSAR). Estudos de QSAR 2D (HQSAR) forneceram modelos com elevada capacidade preditiva e proporcionaram a identificação de características estruturais importantes para a otimização dos ligantes a compostos-matrizes.