Estudos de derivatização da palitantina para o preparo de análogos bioativos

• Autor(a) principal: Santucci, Pedro Martins
• Data de Publicação: 2024
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-30092024-104016/
• topic: Penicillium sp; Penicillium sp; antiplasmodial; antiplasmodial; derivatização; derivatization; palitantin; palitantina

A derivatização de produtos naturais é uma estratégia muito utilizada na busca por novas moléculas bioativas, uma vez que combina a complexidade estrutural que um organismo vivo é capaz de gerar por meio da biossíntese de metabólitos secundários com a racionalização de modificações estruturais em compostos naturais, realizadas por reações orgânicas. Entretanto, há uma limitação para a utilização dessa estratégia, dependendo da quantidade de material isolado (escala de poucos mg), o que dificulta o desenvolvimento de reações orgânicas para o preparo de novos derivados de metabólitos secundários. Recentemente, foi identificada uma linhagem fúngica (Penicillium sp.), proveniente da Antártica, capaz de produzir a palitantina em um rendimento de aproximadamente 160 mg/L, por via fermentativa, sendo esta uma opção adequada para a obtenção desse composto em escala de gramas. A versatilidade estrutural da palitantina possibilita realizar várias modificações e inserção de grupos por meio de reações orgânicas neste composto, objetivando melhorar sua bioatividade ou encontrar novas atividades biológicas para os derivados sintéticos. Este trabalho reporta o isolamento de aproximadamente 1,6 g da (+)-palitantina a partir de 10 L do meio de cultivo produzido pelo fungo Penicillium sp. Subsequentemente ao isolamento e purificação da palitantina, foram preparados sete novos derivados, dentre os quais seis são hidrazonas e uma oxima. Os derivados obtidos e a palitantina foram enviados para bioensaios de atividade anti-parasitária contra Plasmodium falciparum. No bioensaio antiplasmodial, apenas o derivado (Z)-P-HID(phCF3) apresentou atividade considerada moderada (IC50 = 18 µM), indicando uma ativação da (+)-palitantina (IC50 > 50 µM) no bioensaio após modificação estrutural. Diante da potente atividade inibitória (IC50 = 79 nM) da (+)-palitantina contra a enzima acetilcolinesterase reportada na literatura, o composto foi submetido ao bioensaio de inibição dessa enzima para confirmar tal resposta. Cinco dos derivados também foram submetidos aos ensaios de atividade anti-bacteriana contra bactérias resistentes a antibióticos que também estão em andamento até o presente momento. A metodologia aplicada deverá ser posteriormente empregada no preparo de derivados mais elaborados da (+)-palitantina contendo aminoácidos incorporados à estrutura do produto natural.