Estudos in vivo e in vitro da influência da ivermectina na produção de testosterona e na atividade antitumoral em linhagem celular de melanoma

• Autor(a) principal: Gonçalves Junior, Vagner
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/10/10133/tde-13052020-160401/
• topic: Canine melanoma; Ivermectin; Ivermectina; Melanoma canino; mTOR; mTOR; Testosterona; Testosterone; Wnt / β-catenin; Wnt/β-catenina

A ivermectina é um antiparasitário de amplo espectro de ação (endectocida), de alta eficácia e com ampla margem de segurança introduzida na década 1970 para uso veterinário e, posteriormente, empregada também em medicina humana. Estudos anteriores de nosso grupo de pesquisa, em ratos, mostraram que a administração de ivermectina prejudicou o comportamento sexual de fêmeas, enquanto em machos reduziu os níveis de testosterona sem interferir na motivação sexual e na ereção peniana. Dando continuidade a esses estudos e visando contribuir para o entendimento dos mecanismos fisiológicos, farmacológicos e moleculares envolvidos nos efeitos da ivermectina, no presente trabalho avaliou-se a influência da exposição in vivo e in vitro à ivermectina nos níveis de testosterona. Foi também desenvolvido um método analítico em nossos laboratórios para quantificar ivermectina em amostra de sangue de ratos. Ainda, considerando que o reposicionamento de fármacos, no presente estudo avaliou-se também a possível atividade antitumoral da ivermectina, uma vez que os resultados do ensaio in vitro com essa molécula ensejaram essa possibilidade. Assim, o presente trabalho foi organizado em três capítulos. No primeiro capítulo avaliaram-se os efeitos da administração de ivermectina nos níveis séricos de testosterona em ratos e em coelhos. No segundo capítulo estudou-se a influência do vermelho de fenol (indicador de pH) e da ivermectina na produção de testosterona in vitro, empregando células H295R (originária de carcinoma adrenocortical humano) e Y1 (originária de tumor de camundongo que produz esteróides). E no terceiro capítulo avaliou- se a possível atividade antitumoral da ivermectina empregando um modelo em linhagens celulares de melanoma canino e aviliando-se as vias de sinalização Wnt e mTor. Os resultados mostraram: a) que a administração de ivermectina em ratos e em coelhos não alterou os níveis séricos de testosterona; b) que a presença do vermelho de fenol no cultivo celular pode prejudicar a produção de testostona pelas células Y1, que as células H295R foram mais adequadas do que as células Y1 para avaliação in vitro da produção de testosterona e que a ivermectina não altera a produção desse hormônio em células H295R; 10 c) que a ivermectina possui efeito citotóxico para a célula tumoral de melanoma canino e também interfere na expressão de mTOR e β-catenina. Novos estudos são necessários para elucidar os mecanismos envolvidos nos efeitos citotóxicos e antitumorais da ivermectina, a fim de caracterizar o seu reposicionamente com uma nova indicação terapêutica.