O carcinoma mamário experimental induz mudanças duradouras no eixo neuroimune em repouso e em resposta ao desafio imune com lipopolissacarídeo

• Autor(a) principal: Santos, Jéssica Cristina dos
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-20112018-110709/
• topic: Cancer; Câncer; Citocinas; Cytokine; Mammary neoplasm; Microglia; Micróglia; Neuroinflamação; Neuroinflammation; Tumor mamário

O câncer de mama é o tipo de câncer mais comum em mulheres no Brasil e no mundo. Pacientes com câncer de mama frequentemente apresentam alterada resposta inflamatória após desafios imunes, bem como elevada prevalência de comorbidades psiquiátricas e disfunções cognitivas. Modelos animais de câncer indicam que os tumores por si só são suficientes para exacerbar as respostas neuroinflamatórias após um desafio imunológico. No entanto, tumores primários geralmente não estão presentes em sobreviventes de câncer, e as consequências comportamentais destas respostas alteradas permanecem desconhecidas. Portanto, no presente trabalho, utilizando modelo murino, primeiramente foi estudada se a indução de tumor mamário exacerba respostas inflamatórias (tanto sistêmica quanto em estruturas encefálicas envolvidas com o controle da resposta ao estresse) e a extensão em que a remoção do tumor (mastectomia) influencia estas respostas. Ainda, avaliamos o comportamento doentio após um desafio imunológico com lipopolissacarídeo (LPS). Por fim, investigamos se as alterações neuroimunoendócrinas induzidas por tumores influenciam parâmetros cognitivos, bem como o comportamento do tipo ansioso em repouso. Os tumores diminuíram os níveis de mRNA de Tnf-?, Il-1? e Il-6 em múltiplas regiões encefálicas no grupo tumor após desafio com LPS. Este efeito foi atenuado em camundongos mastectomizados em alguns casos. Os tumores também atenuaram parâmetros do comportamento doentio (temperatura corporal e locomoção) durante o período de 24 horas após a injeção de LPS em comparação com os controles tratados com LPS. Os camundongos mastectomizados exibiram respostas intermediárias. Adicionalmente, foram avaliados parâmetros cognitivos e relacionados à ansiedade em diferentes fases do ciclo claro-escuro, bem como a expressão basal de 88 genes envolvidos na resposta imune inata e adaptativa em estruturas cerebrais por PCR array. Dentre os parâmetros comportamentais, observou-se que os tumores induzem comportamento semelhante à fadiga na fase ativa, o qual persiste mesmo após a remoção tumoral. Os tumores também regularam positivamente a expressão de vários genes relacionados às respostas imune, tais como Il1-?, Il1r1, e Icam1, enquanto a remoçãoxi tumoral reestabeleceu os níveis basais de expressão destes marcadores. Tomados em conjunto, nossos resultados indicam que a experiência tumoral induz alterações duradouras na sinalização neuroimune funcional, as quais podem além de afetar a resposta inflamatória e comportamental a desafios imunes subsequentes, contribuir para a persistência de comorbidades neuropsiquiátricas nos sobreviventes de câncer. Desta forma, concluímos que elucidação dos mecanismos pelos quais o desenvolvimento tumoral altera a sinalização neuroimune e induz comorbidades comportamentais é essencial para refinar as estratégias de tratamento e garantir qualidade de vida para a crescente população de sobreviventes de câncer.