Caracterização estrutural e funcional dos complexos supramoleculares das proteínas humanas HSPA1A e HSPA9 e avaliação do efeito da co-chaperona hHep1

• Autor(a) principal: Rodrigues, Vanessa Kiraly Thomaz
• Data de Publicação: 2021
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-02022022-153350/
• topic: complexos supramoleculares; hHep1; hHep1; HSPA1A; HSPA1A; HSPA9; HSPA9; remodelamento; remodeling; supramolecular complexes

As chaperonas moleculares, também chamadas Heat Shock Proteins (Hsps), são importantes componentes da maquinaria celular, atuando no auxílio do enovelamento proteico, na estabilização de intermediários parcialmente enovelados, na maturação de proteínas, no transporte de proteínas por membranas, na marcação de proteínas para degradação, entre outras. Ainda as Hsps atuam evitando a formação de agregados que podem ser tóxicos ao meio celular, além de estarem associadas à algumas doenças como Alzheimer, Parkinson, doença de Creutzfeld-Jacob (príon), fibrose cística, e alguns tipos de câncer. Dentre as seis grandes famílias de chaperonas moleculares, se destaca a superfamília das Hsp70 que apresentam cerca de 40-60% de identidade entre seus membros eucariotos e procariotos, sendo requeridas em todos os organismos e compartimentos celulares. Em particular, a Hsp70 mitocondrial humana (HSPA9) está associada a funções como geração de energia, translocação de proteínas codificadas pelo DNA nuclear, resposta ao estresse, carcinogênese e envolvimento com doenças relacionadas ao envelhecimento. Já a Hsp701A humana induzível (HSPA1A) é uma proteína presente no citosol e núcleo que tem sua expressão aumentada durante eventos de estresse, restaurando e mantendo processos celulares. A propensão das Hsp70 a sofrer processos de oligomerização é bem estabelecida e esses complexos formados têm sido objeto de estudos, na busca de compreender o porquê se formam e como atuam. Nesse estudo foi revelado que os complexos supramoleculares das HSPA9 e HSPA1A apresentam estrutura organizada, com atividade ATPásica parcial. Ainda, a importância da co-chaperona hHep1 é evidenciada já que se mostrou ser capaz de interagir com as proteínas HSPA9 e HSPA1A em seus estados monoméricos e também com seus complexos supramoleculares, estimulando sua atividade ATPásica e remodelando os complexos. Foi observada a presença da co-chaperona em estruturas subnucleares, além de estar presente na mitocôndria, o que originou a hipótese de que a mesma pode atuar como co chaperona para outras Hsp70, além da HSPA9. Finalmente, sugeriu-se que os complexos supramoleculares estudados podem atuar se auto protegendo, bem como as proteínas cliente, durante eventos de estresse e que a hHep1 modula a ação desses complexos, podendo aumentar a chance de superação do desafio imposto pelo estresse celular e evitando ou adiando a apoptose.