Identificação de moduladores genéticos em uma grande família com neoplasia endócrina múltipla (NEM1)

• Autor(a) principal: Longuini, Viviane Cristina
• Data de Publicação: 2011
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-05052011-145430/
• topic: Gene supressor de tumor p27Kip1; Genes neoplásicos; Genes supressores de tumor; Moduladores de fenótipo; Multiple endocrine neoplasia type 1; Neoplasia endócrina múltipla tipo 1; Neoplasic genes; Phenotypic modifiers; Tumor suppressor gene p27Kip1; Tumor suppressor genes

A Neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM1; OMIM 131100) é uma síndrome endócrina hereditária, que envolve tumores nas glândulas paratireóides, pâncreas endócrino/duodeno e hipófise. Mutações germinativas no gene supressor de tumor MEN1 são identificadas em aproximadamente 80% dos casos familiais. Os casos restantes podem apresentar grandes deleções no gene MEN1 (raras), não identificáveis ao seqüenciamento direto, ou mutações em outros genes, ainda pouco conhecidos. Recentemente, mutações germinativas em genes que codificam quinases dependentes de ciclinas, como o gene supressor de tumor p27Kip1, foram identificadas em cerca de 1-2% dos pacientes NEM1 sem mutação no gene MEN1. Esses pacientes apresentam uma clínica similar à NEM1, sendo chamada de NEM-like ou NEM4. Estudos in vitro mostraram que a proteína codificada pelo gene MEN1, MENIN, controla a expressão gênica de p27Kip1, indicando que ambos os genes fazem parte da mesma via celular supressora de tumor. Devido à correlação genótipo-fenótipo ser muito fraca nessa síndrome e à grande variabilidade fenotípica encontrada em pacientes com NEM1 (mesmo entre indivíduos/familiares que possuem mesma mutação no gene MEN1), no presente estudo investigamos a hipótese do envolvimento do gene p27Kip1, e de outro gene supressor de tumor recentemente associado com um fenótipo tumores hipofisários famílias, o gene AIP, como possíveis moduladores de fenótipo entre os pacientes com NEM1 de uma extensa família brasileira com a mutação germinativa MEN1 c.308delC e ampla variabilidade fenotípica. Dentre uma série de variáveis clínicas investigadas, observamos um possível papel modulador de fenótipo do gene p27Kip1 nesta família com NEM1. Foi encontrada associação significante entre o genótipo do polimorfismo p.V109G do gene p27Kip1, localizado em um domínio de ligação com a proteína p38 (que é um regulador negativo de p27 por levar à degradação dessa proteína), com os seguintes aspectos clínicos: maior agressividade do tumor hipofisário (macro vs. microadenomas), precocidade no desenvolvimento do tumor pancreático, e presença de carcinóides e metástases nos pacientes analisados (p< 0,05). Não foi observada nenhuma associação do gene AIP e o fenótipo dos pacientes com NEM1. O presente estudo investigou, pela primeira vez, o status germinativo do gene p27Kip1 em pacientes com mutação MEN1 e identificou uma associação significante em relação à susceptibilidade e agressividade dos tumores na coorte estudada