Expressão dos genes da via de sinalização celular hippo e aurora quinases na leucemia mielóide crônica

• Autor(a) principal: Marsola, Ana Paula Zambuzi Cardoso
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60135/tde-04102018-084643/
• topic: Aurora kinases; Aurora quinases; BCR-ABL1; BCR-ABL1; Chronic myeloid leukemia; Hippo pathway; Inibidores de tirosina quinase; Leucemia mielóide crônica; Tyrosine kinase inhibitors; via Hippo

A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) é uma neoplasia mieloproliferativa resultante da expansão clonal de células mielóides positivas para o cromossomo Philadelphia. A patogênese da LMC está associada à expressão do oncogene BCR-ABL1, que codifica a proteína Bcr-Abl com constitutiva atividade da tirosina quinase, promovendo a mieloproliferação exacerbada e a resistência à apoptose das células leucêmicas. Os pacientes com LMC são tratados principalmente com inibidores de tirosina quinase (TKI), mas a resistência aos inibidores e a refratariedade tem sido relatada em alguns pacientes na fase crônica e na maioria dos pacientes em fases avançadas da doença. Assim sendo, continua a ser de suma importância a elucidação da patogênese da LMC e a busca de novos alvos terapêuticos, como os membros da via de sinalização Hippo e reguladores do ciclo celular, da família Aurora quinase. O presente estudo quantificou o nível de expressão de genes que codificam componentes da via de sinalização Hippo (MST1, MOB1B, MOBKL1B, LATS1, LATS2, YAP e TAZ) e Aurora quinases A e B em: 1) pacientes com LMC em diferentes fases da doença, resistentes ou sensíveis à terapia com mesilato de imatinibe (MI), em indivíduos saudáveis e 2) linhagens celulares HL-60, HL-60.Bcr- Abl tratadas com TKI (imatinibe, dasatinibe e nilotinibe), KCL22 e LAMA84 resistentes e sensíveis ao MI. Os níveis de expressão dos genes alvo foram correlacionados com o índice de prognóstico de Sokal. Os principais resultados revelaram que há alteração nos genes MST1, MOB1B, MOBKL1B, LATS1, LATS2, TAZ, AURKA e AURKB em pacientes com LMC em relação aos controles. Não houve correlação entre o índice de Sokal e a expressão gênica dos genes da via Hippo, MST1, MOB1B, MOBKL1B, LATS1, LATS2 e TAZ, assim como os genes Aurora quinases A e B. Pacientes com LMC em fases avançadas apresentaram maiores valores de expressão dos genes TAZ e AURKB, comparado aos pacientes na fase crônica. Os pacientes resistentes ao TKI apresentaram as expressões dos genes MST1, TAZ e AURKB, significativamente mais elevadas, comparado aos pacientes sensíveis ao MI. Os resultados dos estudos em linhagens celulares indicaram principalmente que a expressão do gene LATS1 pode ser modulada pela atividade de tirosina quinase Bcr-abl e que o oncogene BCR-ABL1 induz a expressão de AURKA, AURKB, LATS1 e TAZ. Em conjunto os dados obtidos revelam que a alteração da expressão dos genes da família Aurora quinase, A e B, e dos genes que codificam proteínas da via Hippo contribui para a patogênese e progressão da LMC. O desenvolvimento de fármacos e/ou a identificação de marcadores tumorais para a via de sinalização Hippo e família Aurora quinase, podem otimizar o tratamento da LMC, aumentando a susceptibilidade das células leucêmicas a apoptose e levando a um melhor prognóstico da doença