Estudo molecular das craniossinostoses sindrômicas: Crouzon, Pfeiffer e Saethre-Chotzen\"

• Autor(a) principal: Oliveira, Nélio Alessandro de Jesus
• Data de Publicação: 2006
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-15022008-161954/
• topic: Craniossinostose I.; Craniossinostose I.

As craniossinostoses, resultantes da fusão precoce de uma ou mais suturas cranianas, representam um grupo heterogêneo de doenças que ocorre aproximadamente em 1:2000 nascidos vivos. Caracterizam-se por grande variabilidade clínica e heterogeneidade genética, com raras exceções como a Síndrome de Apert. As craniossinostoses podem ser classificadas em não sindrômicas, quando o único problema do paciente é a fusão precoce da sutura, e sindrômica quando outros problemas estão presentes. Dentre as craniossinostoses sindrômicas, as mais comuns são a Síndrome de Crouzon, Pfeiffer e Apert. O diagnóstico diferencial entre estas 3 síndromes é dado principalmente pelo grau de comprometimento dos membros, sendo que na Síndrome de Crouzon, a mais leve, não há comprometimento de membros, enquanto que na Síndrome de Apert, a mais grave, os membros estão sempre comprometidos. O mecanismo mutacional é identificado em aproximadamente 58% dos pacientes Síndrome de Crouzon, sendo que o gene FGFR2 corresponde à 48% desse total e mutações nos genes TWIST1 e FGFR3 correspondem aos 10% dos casos restantes. Assim sendo, cerca de 42% dos casos com características clínicas compatíveis com a Síndrome de Crouzon, não apresentam mutações em nenhum destes três genes, e, portanto, mutações em outros genes podem ser responsáveis por este quadro clínico.Aproximadamente 45% dos casos de Pfeiffer não estão relacionadas a mutações nos genes FGFR1 e FGFR2, indicando que outros genes também podem estar envolvidos. Por outro lado, todos os casos de Síndrome de Apert são causados por mutações no gene FGFR2. As mutações em FGFR2 apresentam uma correlação parcial entre genótipo e fenótipo, contudo, casos graves, como aqueles com Síndrome de Pfeiffer tipo II ou III são ainda muito pouco caracterizados. Experimentos utilizando-se inserção retroviral em camundongos levaram a identificação de um fenótipo semelhante à síndrome de Crouzon, o qual parece ter sido causado por um aumento da expressão do produto dos genes FGF3 e FGF4. Além disso, a implantação de beads contendo FGF4 em crânios de camundongos neonatais acelerou o fechamento das suturas, em decorrência do aumento da proliferação e diferenciação dos osteoblastos. Assim sendo, é possível que mutações nos genes FGF3 e FGF4 possam causar um fenótipo semelhante à Síndrome de Crouzon ou craniossinostoses sindrômicas.A identificação de mutações patogênicas do gene TWIST1 em pacientes com síndrome de Saethre-Chotzen, tem colaborado para a caracterização de domínios funcionais da proteína codificada por este gene. Até o momento, estas mutações, que podem ser do tipo substituição de aminoácido ou que criam códigos de parada prematura, levam a perda da função da proteína por diferentes processos, e, portanto, o mecanismo responsável pela síndrome é o da haploinsuficiência. Até o momento, apenas mutações em regiões codificadoras têm sido associadas à doença e há muita pouca informação a respeito do efeito de mutações na região reguladora do gene TWIST1.Em vista do exposto acima, julgamos importante testarmos os genes FGF3 e FGF4 em pacientes com Síndrome de Crouzon e craniossinostose sindrômica sem mutações nos genes candidatos, com o objetivo de verificar se mutações nesses possam ser responsáveis pelo fenótipo dos pacientes. Julgamos também importante verificar se uma paciente com Pfeiffer tipo 3 era portadora de mutação patogênica no gene FGFR2 bem como identificar mutações em 7 pacientes com a síndrome de Saethre-Chotzen. Ainda, realizamos estudos funcionais para verificar se uma mutação nova localizada em região reguladora do gene TWIST1 é responsável pelo fenótipo da paciente.