Esquema de amostragem esparsa para avaliar a farmacocinética da daunorrubicina e seu metabólito daunorrubicinol em pacientes adultos e pediátricos diagnosticados com leucemia mieloide aguda

• Autor(a) principal: Oliveira, Milena Locci de
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-23052019-103234/
• topic: Amostragem esparsa; Daunorrubicina; Daunorubicin; Farmacocinética; Leucemia; Leukemia; Metabolism; Metabolismo; Pharmacokinetics; Sparse sampling

O objetivo principal do estudo foi estabelecer um esquema de amostragem esparsa para propiciar a avaliação da farmacocinética da daunorrubicina (DAUN) e seu metabólito daunorrubicinol (DAUNOL) em grande número de pacientes adultos e pediátricos. Foram investigados pacientes adultos (> 12 anos; n=12) diagnosticados com leucemia mieloide aguda (LMA) com indicação para uso da DAUN (60 mg/m2/dia) por infusão intravenosa de 1 h durante 3 dias consecutivos. As coletas seriadas de sangue e urina foram realizadas ao longo das 3 infusões, ocorrendo até 144 h após o início da primeira infusão. Os métodos de análise sequencial da DAUN e DAUNOL em plasma, ultrafiltrado de plasma e urina empregando LC-MS/MS foram validados nos intervalos de 0,1 a 1000 ng/mL de plasma, 0,05 a 40 ng/mL de ultrafiltrado e de 0,5 a 3000 ng/mL de urina. A farmacocinética da DAUN e DAUNOL, avaliada por modelo bicompartimental e monocompartimental, mostrou meias-vidas de eliminação de 8,7 (7,98-9,48) e 15,04 (13,92-16,26) h, respectivamente. A razão metabólica de AUC0-? DAUNOL/DAUN foi de 6,25, variando individualmente entre 4,16 a 8,79, um dado que exibe variação interindividual de aproximadamente 100%. O clearance total da DAUN foi de 289,54 (254,20-329,54) L/h, o clearance renal de 12,66 (10,79-14,87) L/h e o clearance hepático de 274,81 (236,30-319,60) L/h. O clearance de formação do metabólito DAUNOL foi de 22,78 (18,20-28,50) L/h. A ligação da DAUN às proteínas plasmáticas foi de 72,41 (67,02-78,24) % e do DAUNOL de 69,88 (66,72-73,20) %. Os pacientes genotipados com a variante rs25678 (C>G) da CBR1 (GG e CG; n=11) apresentaram tendência de maiores valores de AUC da DAUN quando comparados ao paciente genotipado como CC (n=1). O paciente genotipado com a variante rs1695 da GSTP1 (Ile105Val) (GG; n=1) também apresentou tendência de maior valor de AUC da DAUN quando comparado aos pacientes genotipados como AG ou AA (n=11). O modelo de farmacocinética populacional da DAUN e DAUNOL, desenvolvido com dados de pacientes pediátricos virtuais (n=12), estruturado com cinco compartimentos e validado com métodos gráficos e estatísticos, apresentou bom desempenho preditivo e mostrou-se adequado para fins de simulação de dados. A estratégia de amostragem esparsa (n=3) com tempos de coleta entre 36-85 h após o início da primeira infusão permitiu estimar os parâmetros farmacocinéticos individuais da DAUN e DAUNOL de forma tão robusta quanto a estratégia de amostragem com coletas seriadas, oferecendo uma ferramenta viável a ser agregada em futuros estudos multicêntricos empenhados na predição da dose não empírica de DAUN em pacientes adultos e pediátricos