Investigação molecular por exoma em pacientes consanguíneos com hipopituitarismo congênito

• Autor(a) principal: Ferreira, Nathalia Garcia Bianchi Pereira
• Data de Publicação: 2021
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-28092021-105818/
• topic: Análise molecular; Anormalidades congênitas; Congenital abnormalities Dwarfism pituitary; Consanguinidade; Consanguinity; Cytogenetic analysis.; Exoma; Exome; Hipopituitarismo; Hypopituitarism; Nanismo hipofisário

Objetivo: O hipopituitarismo congênito é a deficiência de um ou mais hormônios hipofisários, sendo muito comum a deficiência do hormônio de crescimento (GH). Pode também ser isolado ou estar associado à deficiência de outros hormônios da hipófise (1) . Este trabalho teve por objetivo de avaliar o exoma em filhos de pais consanguíneos e portadores de hipopituitarismo congênito, para não apenas determinar a etiologia genética nessa população de alta suscetibilidade, mas também fazer, quando necessário, a relação genótipo-fenótipo com posterior estudo funcional. Pacientes e Método: Avaliação do exoma em 16 pacientes, filhos de pais consanguíneos e portadores de hipopituitarismo congênito, que são acompanhados no ambulatório de hipopituitarismo da Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento. O desenvolvimento das técnicas de biologia molecular com análise da região traduzida de todos os éxons do genoma humano, denominado exoma ou sequenciamento paralelo em larga escala (SPLE), levou ao diagnóstico molecular crescente na pesquisa de doenças genéticas. Os modelos animais foram uma ferramenta importante na busca da associação de genótipo-fenótipo em humanos através da pesquisa de variantes em genes específicos encontrados com alterações em camundongos e, depois, avaliados em humanos pelo método de Sanger (2) . Resultados: A taxa de diagnóstico molecular de pacientes portadores de distúrbios do desenvolvimento hipofisário, os quais foram acompanhados no Ambulatório de Endocrinologia do Desenvolvimento com a metodologia de Sanger, foi de 13,4%, avaliando os genes GH1, GHRHR, HESX1, PROP1 e GLI2. Corroborou-se também esse dado por metanálise realizada por De Rienzo et al. com estimativa de 12,4%, podendo chegar a 63% em casos familiares (3) . Conclusão: Na filtragem de variant call formats (VCF), em busca de variantes alélicas deletérias e mutation annotation format (MAF) 1%, foram encontrados dois casos: paciente 1, com variante alélica no gene GH1 c.171delT (p.Phe 57Leufs*43), e paciente 2, com gene CDH2 c.865G>A (p.Val289Ile). Portanto, o diagnóstico molecular foi esclarecido em 12,5% (2/16) ao avaliar pacientes com hipopituitarismo congênito. Assim, a maioria permaneceu sem diagnóstico molecular, sugerindo outros mecanismos não avaliados, como poligenicidade, variantes não exônicas, fatores epignéticos e ambientais responsáveis pelo fenótipo.