Estudo do exoma em famílias com diagnóstico clínico de MODY (maturity-onset diabetes of the young) e diabetes mellitus neonatal

• Autor(a) principal: Santana, Lucas Santos de
• Data de Publicação: 2021
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-31032022-135201/
• topic: Diabetes mellitus; Diabetes mellitus; Endocrinologia; Endocrinology; Genética médica; Genetics medical; Infant newborn; Medicina molecular; MODY; MODY; Molecular medicine; Recém-nascido; Sequenciamento completo de exoma; Whole exome sequencing

O diabetes mellitus (DM) compreende um grupo de alterações metabólicas caracterizadas por hiperglicemia resultante de defeitos na secreção de insulina e, ou sua ação. No diabetes mellitus monogênico (DMM), que corresponde a 1%-4% de todos os casos de diabetes mellitus diagnosticados abaixo dos 30 anos, o fenótipo é ocasionado por alterações genéticas ou epigenéticas em loci únicos. Possui uma etiologia genética extremamente heterogênea, com mais de 40 subtipos já descritos, cada um com seu fenótipo e padrão de herança característicos. MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) é o subtipo mais prevalente de DMM; e compartilha inúmeros de seus loci causais com a etiopatogenia de outra apresentação monogênica de DM, Diabetes Mellitus Neonatal (DMN). A confirmação do diagnóstico clínico, independente do subtipo, deve ser realizada por análise genético-molecular. O teste genético é demasiado importante para a precisa classificação do fenótipo, predição do provável curso clínico e adequado aconselhamento genético. Estudos em diferentes casuísticas de pacientes portadores de diabetes monogênico demonstram que os genes atualmente conhecidos como relacionados ao fenótipo ainda não explicam 100% dos casos clinicamente diagnosticados. O presente trabalho teve como objetivo identificar variantes causativas em genes ainda não conhecidos como relacionados aos fenótipos de MODY e Diabetes Mellitus Neonatal. Para isso foi realizado o estudo do exoma (Whole Exome Sequencing) em pacientes clinicamente diagnosticados e que possuem exame genético prévio negativo para alterações em todos os genes associados já descritos. Dezesseis probandos com diagnóstico clínico de MODY (14) ou Diabetes Mellitus Neonatal (2), além de 5 familiares, foram submetidos ao sequenciamento e estudo do exoma. Em 68,7% (11/16) deles foi possível identificar 1 ou mais genes candidatos à associação fenotípica causal. Dentre aqueles com MODY, a taxa de descoberta foi de 60% (3/5) naqueles com diagnóstico clínico-laboratorial sugestivo de MODY GCK e 88,8% (8/9) em MODY não GCK. Nenhum gene candidato foi priorizado no grupo com DMN. Dentre os 14 loci únicos mapeados, recorrência, intracoorte ou na literatura médico-científica, foi observada em apenas 3 deles (KL | PTPRD | ZBED3). Destacamos ainda a identificação de alelo candidato no gene OPA1, em paciente com apresentação atípica da já documentada Atrofia Óptica Autossômica Dominante com ou sem Surdez e Diabetes. Os resultados aqui obtidos possibilitam não apenas uma ampliação da heterogeneidade genética do DM de origem monogênica como também uma expansão no espectro de manifestações fenotípicas deste subtipo raro de disglicemia